Даклинза (даклатасвир): инструкция по применению, производитель и где купить оригинальный препарат

Даклинза (Daklinza) – препарат для комбинированного лечения гепатита С. Медикамент относят к пангенотипным средствам, то есть подходящим для всех разновидностей HCV. Механизм действия лекарства связан с угнетением одного из протеинов, регулирующих процессы репликации РНК вируса в клетках печени.

Действующее вещество, даклатасвир, не предназначено для использования в режиме монотерапии. Средство комбинируют с противовирусными агентами, воздействующими на другие протеины HCV. Путем таких сочетаний можно добиться положительного эффекта у пациентов с различными генотипами гепатита С.

Результаты клинических испытаний Даклинзы были настолько убедительны, что некоторые зарубежные рекомендации предусматривают сокращение протокола лабораторного контроля вирусологического ответа. Так, исследование методом ПЦР проводят на 4 неделе и в конце курса терапии. Однако отечественные специалисты назначаю анализ и на 2 неделе приема лекарственных средств для определения состояния пациента. 

Данные клинических испытаний подтверждают снижение вирусологической нагрузки уже на 10–14 день лечения. У большинства пациентов на 4 неделе уровень РНК HCV падает до неопределяемого, а к концу курса терапии отмечают устойчивый отрицательный результат качественной ПЦР. 

Препарат проявляет активность только в отношении протеина NS5A HCV, поэтому не влияет на течение прочих вирусных инфекций (включая другие разновидности гепатита, ВИЧ, грипп, герпес и т.д.). 

Даклинза входит в перечень жизненно важных препаратов ВОЗ. 

Производитель

История создания и разработки даклатасвира началась в середине 2010 года. Исследованиями занималась группа ученых на базе биофармацевтической корпорации Bristol-Myers Squibb, центральный офис которой находится в Нью-Йорке, США. Первая фаза клинических испытаний стартовала в 2010 году.

Результатом экспериментов стало создание нового медикамента. Его производителем также является Bristol-Myers Squibb. Лекарственное средство приобрело торговое название Daklinza (по лицензии в РФ – Даклинза). Продажи в странах Европы начались в 2014 году. К применению в США препарат был одобрен в июле 2015. А спустя полгода на производство медикамента патент получили несколько фармацевтических компаний развивающихся стран (Индии, Египта).

Инструкция по применению

В отличие от других противовирусных препаратов прямого действия, Даклинза выпускается в нескольких дозировках. При наличии побочных реакций, необходимости лекарственных комбинаций, количество принимаемого средства можно снизить либо повысить. Эти аспекты описывает инструкция по применению, но окончательное решение всегда должен принимать врач. 

Лекарственная форма

Выпускается в виде покрытых оболочкой таблеток с дозировкой действующего вещества 30, 60 и 90 мг, что позволяет охватить максимальный круг пациентов без потери приверженности лечению и фармакологических свойств медикамента.

Описание и состав

Действующее вещество – даклатасвир (в форме гидрохлорида). В зависимости от дозировки основного ингредиента таблетки отличаются и по внешнему виду:

• 30 мг – зеленого цвета, пятиугольной формы с гравировкой «BMS» и «213» с одной и другой стороны;
• 60 мг – светло-зеленого оттенка, пятиугольной формы, нанесены надписи «BMS» и «215»;
• 90 мг – светло-зеленого цвета, круглой формы с обозначениями «BMS» и «011».

Перечень вспомогательных соединений одинаков вне зависимости от дозировки активного компонента. Это микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, диоксид титана, магния стеарат, химически нейтральные красители. 

Фармакодинамика

По механизму действия активный компонент Даклинзы является ингибитором одного из протеинов, составляющих структуру вируса HCV – NS5A. Присоединяясь к N-концу NS5A, даклатасвир оказывает двойное влияние на процессы распространения HCV – репликацию РНК и сборку вирионов. Построение компьютерной модели взаимодействия лекарственного средства с HCV позволило установить, что присоединение даклатасвира необратимо изменяет структуру белка NS5A.

Резистентность

Развитие устойчивости к воздействию препарата обусловлено изменением порядка построения аминокислот на участке NS5A, где происходит присоединение даклатасвира. Именно такими мутациями обусловлен рецидив после Даклинзы и Сунвепры (асунапревира) либо после комбинаций с софосбувиром.

Наличие изменений в структуре NS5A существенно снижает эффективность даклатасвира у пациентов с циррозом. 

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль даклатасвира оценивался в ходе клинических испытаний. При этом все параметры сравнивались у пациентов с хроническим гепатитом С и у здоровых людей. Установлено, что на фоне HCV показатели максимальной концентрации, AUC возрастали в корреляции с дозировкой даклатасвира.

Абсорбция

Пиковые концентрации в плазме достигаются через 2 часа после приема таблетки вне зависимости от дозировки. Абсолютная биодоступность колеблется в пределах 70%. Экспериментальным путем установлено, что активный ингредиент Даклинзы является субстратом Р-гликопротеина. Прием пилюли одновременно с калорийной пищей с высоким содержанием жиров животного и растительного происхождения увеличивает максимальный уровень даклатасвира на треть. 

Распределение

Уровень связывания действующего вещества с белками плазмы достигает почти 100% вне зависимости от дозы. Объем распределения (регистрировался после приема 60 мг даклатасвира) составляет 47 л.

Биотрансформация

Биохимические превращения активного ингредиента происходят под влиянием фермента CYP3A. Но порядка 97% препарата циркулирует в кровотоке в неизменном виде. 

Элиминация

Около 90% средства выделяется через кишечник (немногим более половины в неизменной форме), 6,5% выводится с уриной (в первоначальной форме). При постоянном приеме период полувыведения составляет от 12 до 15 часов. При внутривенном введении общий клиренс не превышает 4,3 л/ч. 

Фармакокинетические свойства у отдельных категорий пациентов

Установлено, что поражения почек различной степени тяжести влияют на фармакокинетику препарата. Однако клиническое значение имеют изменения, происходящие при выраженных патологиях мочеполовой системы. При почечной недостаточности с клиренсом креатинина 15 мл/мин и менее показатель AUC меняется на 20–27% в большую сторону (по сравнению с таковым у людей с нормально функционирующими почками). Активный компонент препарата практически в полном объеме связывается с протеинами, поэтому проведение гемодиализа не влияет на его конечную концентрацию в кровотоке. 

В соответствии с данными клинических испытаний, уровень даклатасвира снижается пропорционально степени поражения печени. Но уменьшение концентрации действующего вещества медикамента не оказывает критического влияния на терапевтический эффект препарата.

В клинических испытаниях принимали участие пациенты и добровольцы в возрасте 18–79 лет. Изменений фармакокинетических параметров не выявлено. Однако фармакологические свойства не изучались у людей старше 80 лет, детей и подростков, не достигших 18 лет. 

У представительниц слабого пола фармакологические свойства медикамента несколько различаются. Однако это не имеет особого клинического значения и не требует изменения режима дозирования либо продолжительности курса терапии. 

Расовая принадлежность не влияет на фармакокинетику лекарства.

О действующем веществе

Международное непатентованное название (МНН) действующего вещества Даклинзы – daclatasvir, латинское – daclatasvirum. По механизму действия соединение является ингибитором одного из неструктурных белков возбудителя гепатита С – NS5A (nonstructural 5A). Эмпирическая формула С40Н50N8О6. В состав медикамента входит в виде гидрохлорида. Молекулярная масса – 738,88. Внешне представляет собой порошкообразную субстанцию оттенком от белого до светло-желтого, растворим в воде. Код по АТХ J05АХ14.

Показания к применению

Препарат предназначен для терапии хронической формы гепатита С. В соответствии с международными рекомендациями, Даклинза назначается при 1 или 3 генотипе, в России допускается применение препарата при 1–4 генотипах. 

Использование лекарства возможно только в комбинации с другими противовирусными медикаментами.

Противопоказания

Абсолютными ограничениями к приему являются следующие заболевания, синдромы и состояния:

• индивидуальная аллергическая реакция как на даклатасвир, так и на вспомогательные компоненты, входящие в состав препарата;
• все триместры вынашивания ребенка (в послеродовом периоде рекомендуют прекратить грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет;
• патологии, требующие приема медикаментов, влияющих на активность энзимов группы CYP3A4 и Р-гликопротеина. 

С осторожностью средство назначают при поражениях мочевыделительной системы. Даклинза не предназначена для лечения гепатита С в режиме монотерапии. Дополнительно назначают другие медикаменты (например, Совальди, рибавирин и др.). Поэтому также принимают во внимание противопоказания к приему лекарств, входящих в состав комбинированной схемы лечения. 

Дозировка и как принимать лекарство

Стандартное дозировка составляет 60 мг в сутки. Таблетку пьют 1 раз в день (в последующем с интервалом 24 часа), вне зависимости от приема пищи.

Дополнительно принимают другие лекарственные средства, в дозировке, предписанной доктором:

• рибавирин – по 1–1,2 г в сутки (в зависимости от веса), это количество делят на 2 приема;
• софосбувир (торговое наименование Sovaldi) – 0,4 г;
• асунапревир – 0,2 г в сутки (делят на 2 приема с интервалом в 12 часов);
• пегилированные интерфероны – по 0,18 мг раз в неделю, введение осуществляется путем подкожных инъекций.

Продолжительность лечения определяется врачом и зависит от наличия цирроза, генотипа HCV и других факторов. 

Изменение дозы

Определение необходимой дозы Даклинзы проводят до начала терапии. Во время приема медикамента изменение дозировки противопоказано и может привести к снижению эффекта лечения. Как правило, возникновение тяжелых побочных реакций обусловлено приемом Рибавирина и/или препаратов интерферонового ряда. Их количество меняют в соответствии с установленными рекомендациями. 

Пропущенная дозировка

Пациенту необходимо четко следовать указаниям врача и вовремя принимать лекарство. Но если по каким-то причинам человек пропустил время приема средства, пилюлю следует выпить как можно быстрее. Но если с момента планируемого применения препарата прошло более 20 часов, таблетку пропускают и далее продолжают лечение по предписанной схеме.

Особые группы пациентов

При сопутствующих заболеваниях, поражениях печени и почек коррекции дозы не требуется. 

Показания для коррекции дозы

Изменение дозы Даклатасвира (снижение до 30 мг либо повышение до 90 мг) возможно только в том случае, если пациент дополнительно принимает медикаменты, влияющие на активность ферментов печени группы CYP3A4. 

Схема курса лечения

Протокол терапии, рекомендованный Food and Drug Administration, США:

Особенности течения патологии	Схема комбинации медикаментов и продолжительность терапии
Генотип 1
Без цирроза печени	Даклинза + софосбувир (Совальди) в дозе 60 и 400 мг соответственно, на 12 недель
Компенсированный цирроз печени (стадия А)
Декомпенсированный цирроз печени (стадия В/С)	Даклинза + софосбувир + рибавирин в дозировке 0,06, 0,4 и 0,8–1,2 г соответственно, на 12 недель
Терапия после пересадки печени
Генотип 3
Без цирроза	Даклинза + софосбувир (Совальди) в дозе 60 и 400 мг соответственно, на 12 недель
Компенсированный либо декомпенсированный цирроз (стадия А, В или С)	Даклинза + софосбувир + рибавирин в количестве 60, 400 и 800–1200 мг соответственно, на 12 недель
Лечение после трансплантации печени

В соответствии с рекомендациями европейских и российских специалистов, Даклинзу назначают по схеме:

Особенности патологии	Применяемые препараты (с указанием дозировки) и продолжительность лечения
Генотип 1–4
Без цирроза, нет эпизодов HCV в анамнезе	Даклинза + софосбувир (60 + 400 мг соответственно) на 12 недель
Наличие компенсированного цирроза, в том числе при отсутствии результата от предшествующего лечения	Даклинза + софосбувир + рибавирин (0,06 + 0,4 + 0,8–1,2 г) на 12 недель
Пациенты с декомпенсированным циррозом, включая больных с рецидивом HCV	Даклинза + софосбувир + рибавирин (60 + 400 + 800–1200 мг) на 24 недели
Необходимость терапии после трансплантации печени	Даклинза + софосбувир + рибавирин (в стандартных дозировках) на 12 недель
Генотип 1b
Без цирроза, компенсированная форма цирроза, в том числе при отсутствии результата от других схем лечения	Даклинза + асунапревир (последний назначают в суточной дозе 0,2 г) на 24 недели
Генотип 1 (вне зависимости от субтипа)
Как при отсутствии цирроза, так и при компенсированной форме патологии, возможный рецидив болезни	Даклинза + асунапревир + пролонгированный интерферон + рибавирин (60 мг + 200 мг + 0,18 (раз в неделю) + 800–1200 мг) на 24 недели
Без цирроза либо с компенсированной формой болезни, обязательное условие – отсутствие предшествующего лечения	Даклинза + ПЕГ-ИФН + рибавирин (в соответствующей дозе) 24 недели, при этом возможна пролонгация схемы ПЕГ-ИФН + рибавирин еще на 24 недели (в общей сложности 48 недель)

Побочные эффекты

Данные о нежелательных реакциях, возникающих на фоне применения Даклинзы, получены на основании клинических испытаниях. Но ни в одном из исследований лекарство не назначали в режиме монотерапии, поэтому некоторые побочные эффекты могут быть спровоцированы приемом других лекарственных средств. 

На фоне протокола Даклинза + Совальди отмечают:

• головную боль (8–14%);
• слабость (14–15%);
• тошнота (8–9%);
• расстройства стула (5–7%).

При добавлении к схеме терапии рибавирина возможны следующие побочные реакции:

• головные боли (у трети пациентов);
• анемия (19–20%);
• слабость (15–17%);
• тошнота (до 15%);
• сыпь (2– 8%, по разным данным);
• нарушения стула (3–6%);
• бессонница (3–6%);
• головокружение, расстройства внимания (до 6%);
• постоянная сонливость (5%).

Также отмечают психоэмоциональные расстройства, приливы жара и потливость. Возможно изменение уровня печеночных ферментов. 

Взаимодействие

Противопоказано сочетание с:

• противосудорожными препаратами;
• некоторыми противомикробными средствами;
• кортикостероидами;
• фитопрепаратами, содержащими зверобой.

Дозу Даклинзы снижают до 30 мг при комбинации с:

• некоторыми антиретровирусными медикаментами (Атазанавиром + Ритонавиром)
• противовирусными средствами класса обратной интегразы;
• антибиотиков группы макролидов;
• противогрибковыми препаратами (кетоконазолом и его аналогами).

Пациенту прописывают Даклинзу в дозе 90 мг при одновременном приеме препаратами группы ингибиторов обратной транскриптазы и другими индукторами фермент CYP3A4. 

С осторожностью препарат прописывают в сочетании с Эритромицином, лекарствами, снижающими свертываемость крови, медикаментами для поддержания сердечного ритма, Дигоксином и его аналогами, антигипертензивными средствами. 

Совместим ли даклатасвир с парацетамолом, зависит от дополнительно принимаемых противовирусных медикаментов. Поэтому разрешение на применение жаропонижающего средства дает врач каждому пациенту индивидуально.

Совместимость с алкоголем

Спиртные напитки противопоказаны.

Беременность и лактация

Применение Даклинзы в период вынашивания ребенка и грудного вскармливание запрещено. Данные о безопасности использования препарата, о возможном тератогенном и эмбриотоксическом действии отсутствуют. 

Особые указания и меры предосторожности

В период применения медикамента следует принять во внимание следующие аспекты.

Вероятность манифестации гепатита В (при скрытом течении вируса)

В конце 2017 года FDA дополнило инструкцию к даклатасвиру новыми данными. После анализа результатов ряда клинических испытаний специалисты пришли к выводу, что Даклинза может спровоцировать реактивацию гепатита В. Поэтому перед началом терапии нужно в обязательном порядке исключить данное заболевание.

Последствия лекарственных комбинаций

Прием любых медикаментов следует согласовывать с врачом. Многие препараты полностью либо частично снижают эффективность Даклинзы, что может повлиять на конечный результат терапии. 

Риск развития опасных аритмий

Не рекомендована комбинация с Амиодароном и аналогичными по механизму действия медикаментами. Но иногда отказаться от лечения слишком рискованно для пациента. В таком случае врачи предупреждают больного о вероятности брадикардии. На протяжении терапии человек должен оставаться под постоянным наблюдением кардиолога. 

Предохранение от нежелательной беременности

Необходимо соблюдать надежные меры контрацепции как во время лечения, так и в течение минимум 48 недель после его окончания. 

Передозировка

Сопровождается усилением выраженности осложнений. Терапия симптоматическая.

Условия хранения

При комнатной температуре.

Срок хранения

Два года. 

Прекращение терапии

Прием прекращают по завершении курса терапии. Прерывание лечения возможно при отсутствии вирусологического ответа на 4 неделе применения препарата. 

Аналоги

В России зарегистрирован только оригинальное лекарство Даклинза. Однако на рынке присутствуют также аналоги индийского и египетского производства (дженерики). К их числу относят:

• Натдак (Natdak);
• Дацихеп (Dacihep);
• Даклахеп (Daclahep);
• ГепСфикс (HepCfix);
• Дактовин (Dactovin);
• Даклавир (Daclavir);
• Майдакла (MyDacla). 

Дженерики также помогают справиться с HCV-инфекцией. Но данные препараты чаще провоцируют развитие побочных реакций из-за недостаточной очистки лекарственной субстанции.

Цена и где купить

Даклинза запатентован и разрешен к продаже в РФ. Средство можно купить в аптеке только по предварительному заказу. Из-за узкой специфичности и высокой стоимости лекарство не держат на остатках на складе, а предлагают доставку под заказ. Обычно препарат есть в наличии только в крупных аптеках в Москве и Санкт-Петербурге. 

Где купить и заказать оригинальный даклатасвир, можно узнать на сайтах интернет-аптек. Там же указано, сколько стоит препарат, описаны точные условия доставки. На сегодняшний день цена в России колеблется в пределах 80 000 рублей (за 28 таблеток по 60 мг). Стоимость курса лечения будет еще выше, так как помимо Даклинзы назначают и другие препараты. 

Рекомендуется покупать сразу все медикаменты в необходимом количестве. Так можно получить скидку.

Отзывы врачей

Игорь Анатольевич Фомин, инфекционист

Считаю комбинацию Даклинза и Сунвепра универсальной для терапии 3 генотипа гепатита С. Лечение вызывает минимум побочных реакций, хорошо переносится. Обычно 12 недель достаточно для достижения УВО. 

Отзывы пациентов о лечении

Виталий, 46 лет

Поставили диагноз HCV 1 генотип. Так как поражения печени были минимальны, назначили простой протокол – Совальди и Даклинза. Цена препаратов высокая, поэтому долго изучал отзывы о лечении. Начал принимать лекарства, и уже на второй неделе результат РНК был отрицательным. 

Результаты клинических испытаний

В ходе многолетних исследований получены данные об эффективности комбинации софосбувира и даклатасвира. У пациентов без цирроза УВО отмечали почти в 90% случаев, при поражениях печени эта цифра снижается до 68–70%. На фоне ВИЧ и приема антиретровирусных препаратов положительный результат терапии приближался к 100%. При лечении после трансплантации печени (с использованием рибавирина) устойчивый вирусологический ответ зарегистрирован у 95% пациентов. 

Условия продажи в аптеках

Отпуск препарата из аптек возможен только при наличии рецепта от врача.