Бендамустин: инструкция по применению, отзывы и препараты на его основе

Противоопухолевое вещество Бендамустин было впервые синтезировано в 1960 г. в немецком Институте микробиологии и экспериментальной терапии. Медикаменты, содержащие этот действующий компонент, применялись еще в ГДР для лечения различных онкологических заболеваний (В-клеточных опухолей, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легких).

По механизму действия сочетает свойства алкилирующих препаратов и пуриновых аналогов (Циклофосфамида, Хлорамбуцила и др.).

  • Международное непатентованное наименование — бендамустин (bendamustine).
  • Торговые названия препаратов: Treanda и Bendeka (Cephalon Oncology, Нидерланды), Levact (NAPP Pharmaceuticals Group, США), Рибомустин (Astellas Pharma Europe, Нидерланды), Бендамустин-Виста (Синдан Фарма, Румыния), Бендамустин (ООО «Навита», Беларусь), Bendit (Natco, Индия), Leuben (Hetero Drugs, Индия), Bedamustine Stada (Stada, Польша), Treakisym (SymBio Pharmaceuticals, Япония).
  • Код по АТХ: L01AA09.
  • Фармакологическая группа: противоопухолевое средство, алкилирующий агент.

Сейчас проводится испытание относительно эффективности и безопасности сочетанного применения Бендамустина с Бортезомибом и Дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой. Бендамустин вводили в дозе 80 мг/м2 в 1 и 4 (или в 1 и 2 дни) дни 4-недельной терапии. Проводили 8 курсов лечения больных в возрасте от 45 до 89 лет. Эффективность терапии составила 83%. Очень хорошая частичная ремиссия отмечена в 55% случаев, а у пациентов старше 75 лет — в 93%.

В ходе рандомизированного исследования сравнивали эффективность комбинированного лечения множественной миеломы с использованием схем Бендамустин + Преднизолон и Мелфалан. В испытание были включены пациенты от 38 до 80 лет. Бендамустин вводили в дозе 150 мг/м2 в первый и второй дни 4-недельного курса лечения. По результатам этих исследований вещество было рекомендовано в качестве средства первой очереди при множественной миеломе. Частота полной ремиссии составила 75% на фоне быстрого ответа на проводимую терапию.

Перспективно и сочетание бендамустина с современными препаратами моноклональных антител. В Германии начаты исследования по применению такой терапии у больных с резистентностью к стандартным протоколам. Ожидается, что схема Бендамустин + Офатумаб будет рекомендована при хроническом лимфолейкозе.

Основные фармакологические характеристики

В химической структуре бендамустина выделяют несколько элементов: 2-хлорэтиламиновая группа, бензимидазольное кольцо, располагающееся по центру и масляную кислоту. За счет 2-хлорэтиламиновая группы вещество обладает алкилирующими свойствами — способностью нарушать структуру ДНК злокачественной клетки, что останавливает ее дальнейшее деление и распространение опухоли. Бензольное кольцо обуславливает антиметаболические характеристики, а масляная кислота обеспечивает растворимость в водной среде.

Фармакодинамика

Бендамустин оказывает следующие терапевтические эффекты:

  • цитостатический (уничтожение злокачественных тканей);
  • восстановление процессов апоптоза (физиологической естественной гибели клеток);
  • регуляция митоза (деления клетки).

Бендамустин

Цитотоксическое действие реализуется за счет алкилирования. Это процесс присоединения алкильных групп средства к определенным участкам цепочки ДНК клетки. После такого повреждения злокачественные ткани не могут восстановиться, что приводит к их гибели. Помимо алкилирования, Бендамустин вызывает образование перекрестных сшивок ДНК, что усиливает цитостатический эффект средства. Кроме прямого влияния на структуру ДНК, вещество оказывает и косвенное действие на процессы деления клетки.

Исследования in vitro продемонстрировали, что уникальная структура бензимидазольного кольца повышает его противоопухолевую активность. Такое химическое строение позволяет беспрепятственно и в полном объеме проникать внутрь ДНК и оставаться там на протяжении длительного времени. А вызванные Бендамустином повреждения сохраняются дольше (по сравнению с другими алкилирующими медикаментами).

В клетках опухоли заложен механизм восстановления. Однако вещество замедляет способность клеток к репарации, что отражается в виде угнетения клеточного цикла структур злокачественного новообразования. За счет сложного механизма действия Бендамустин эффективно борется с опухолями, резистентными к другим видам алкилирующей терапии. Подобное влияние вещества именуют митотической катастрофой.

Специалисты предполагают, что Бендамустин вызывает быстрое истощение энергетических запасов клетки (аденозинтрифосфата АТФ). Таким образом средство активизирует стрессовый путь гибели злокачественных клеток.

Бендамустин селективно угнетает гены, участвующие в процессах восстановления ДНК. После влияния этого вещества клетки опухоли, грубо говоря, самоуничтожаются. Но до конца механизм действия не выяснен.

Фармакокинетика

В инструкции по применению приведена следующая информация относительно фармакокинетических показателей:

  • Всасывание и абсорбция: максимальная концентрация вещества в системном кровотоке достигается в конце внутривенной инфузии.
  • Распределение в организме: почти на 95% связывается с белками плазмы, преимущественно — с альбумином.
  • Биотрансформация: метаболизм осуществляется в печени за счет гидролиза с образованием терапевтически неактивных форм и активных соединений g-гидроксибендамустина и N-диметилбендамустина.
  • Выведение: почти половина средства выделяется с компонентами желчи, около 40% — почками. Период полувыведения составляет 30 — 40 минут, активных метаболитов — до 4 часов.

Биодоступность Бендамустина высока и при пероральном приеме (достигает 100%). Но средство быстро выделяется с желчью из-за эффекта первого прохождения через печень, поэтому не оказывает терапевтического действия. Такими особенностями фармакокинетики обусловлена необходимость внутривенного введения лекарства.

Онкология

Особенности показателей фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Данные представлены на основании клинических испытаний и постмаркетинговых исследований:

  • Пол. Не влияет на фармакокинетические параметры.
  • Возраст. Не оказывает существенного влияния.
  • Патологии почек. Используют под медицинским контролем. Официально применение медикамента запрещено при снижении клиренса креатинина менее 40 мл/мин. Но данные клинических исследований указывают на отсутствие значимых изменений фармакокинетических показателей.
  • Заболевания печени. Назначают с осторожностью, или заменяют на аналогичное по лечебному действию средство.

Опыт практического применения Бендамустина насчитывает больше 50 лет. Но клинические исследования относительно эффективности и профиля безопасности средства продолжаются.

Показания к назначению

В соответствии с общепринятыми протоколами применяют при:

  • хроническом лейкоцитарном лейкозе;
  • неходжинских лимфомах (при рецидиве, в сочетании с другими лекарствами);
  • множественной миеломе.

Есть данные об эффективности Бендамустина при ходжинской лимфоме.

Перечень противопоказаний

Средство не назначают при:

  • повышенной чувствительности к одному из компонентов лекарства;
  • нарушения функциональной активности печени, включая желтуху;
  • выраженная нейтро- и тромбоцитопения;
  • прошедшие или предстоящие операции (лечение начинают как минимум через месяц после хирургического вмешательства);
  • острые инфекции.

Относительными противопоказаниями к применению служат:

  • патологии печени легкой степени тяжести;
  • заболевания почек;
  • нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (терапия возможна только при регулярном проведении ЭКГ и анализов для определения состояния водно-солевого баланса).

Средство не прописывают детям и подросткам до достижения 18-летнего возраста из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности. В ходе клинических испытаний подтверждена тератогенность и эмбриотоксичность Бендамустина при введении этого вещества животным. Опасность для человека не установлена. Но средство противопоказано при беременности. Адекватные меры контрацепции следует соблюдать за 4 недели до начала терапии и на протяжении полугода после ее окончания. На период лечения следует отказаться от грудного вскармливания.

 

Прием у онколога

Особенности дозировки и применения

Дозу препарата подбирают индивидуально в зависимости от основной болезни и продолжительности курса лечения.

Заболевание Дозировка
Хронический лимфоцитарный лейкоз 100 мг/м2, вводят в день 1 и 2. Общая продолжительность одного цикла — 4 недели
Неходжкинская лимфома 120 мг/м2, инфузию делают в день 1 и 2. Длительность курса — 3 недели
При комбинированном лечении назначают в дозе 60 мг/м2 в дни 1–5 в тандеме с Преднизолоном и Винкристином. Один цикл терапии — 3 недели
Множественная миелома Диапазон дозировки — 120–160 мг/м2 в дни 1 и 2, курс лечения — 4 недели. Дополнительно назначают Преднизолон

Общие рекомендации относительно дозировки Бендамустина следующие:

  • при 4-недельном курсе лечения от 70 до 160 мг/м2;
  • при 3-недельном цикле терапии — 120 мг/м2.

На дозу средства влияет применение других противоопухолевых медикаментов, результаты лабораторного исследования крови, выраженность нежелательных реакций.

Возможные побочные эффекты

Может вызвать такие осложнения (в скобках указана общая статистика):

  • анемия (94%);
  • нейтропения (6%);
  • лейкопения (94%);
  • тромбоцитопения (88%);
  • боль в области груди (6%);
  • тахикардия (7%);
  • дискомфорт в животе (14%);
  • снижение аппетита (24%);
  • расстройства стула (42%);
  • сухость во рту (9%);
  • нарушения восприятия вкуса пищи (11%);
  • изжога (11%);
  • стоматит (21%);
  • тошнота и рвота (до 77%);
  • боль в месте введения средства (7%);
  • озноб (14%);
  • слабость (65%);
  • ночной гипергидроз (5%);
  • лихорадка (36%);
  • аллергические реакции (5%);
  • обострение вирусов герпеса, ВПЧ, микозов, инфекций ЛОР — органов, мочевыделительного и респираторного тракта (до 12%);
  • потеря веса (30%);
  • изменение показателей водно-электролитного баланса, печеночных проб;
  • боли в области спины, суставов и мышц (до 14%);
  • головные боли, головокружение, расстройства сна (до 20%);
  • эмоциональные расстройства (8%);
  • кашель, заложенность носа (до 22%).

Но в целом побочные реакции носят умеренный характер. Тяжелые осложнения отмечают только у 1 — 3% пациентов. При этом специалисты не уверены, вызваны ли нежелательные эффекты Бендамустином или обусловлены течением основной болезни.


Символ рака груди

Лабораторные показатели

При проведении лечения необходим мониторинг уровня тромбоцитов и нейтрофилов. Предельно допустимые значения:

  • PLT — 75 000/мкл;
  • NEUT — 1000/мкл.

Если концентрация форменных элементов крови уменьшается ниже этих цифр, терапию приостанавливают. Нейтропения и тромбоцитопения требуют коррекции дозы Бендамустина. Количество средства постепенно снижают вплоть до 25 мг/м2 и повышают до терапевтически рекомендованной после нормализации состояния пациента.

Лекарственные взаимодействия

С осторожностью применяют с препаратами, метаболизм которых протекает с участием печеночных ферментов, и средствами, угнетающими кроветворение.

Передозировка

Возможны осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Лечение симптоматическое, антидот неизвестен, диализ нецелесообразен ввиду высокой степени связывания с белками плазмы.

Пути введения

Вводят внутривенно капельно. Продолжительность инфузии — от 30 минут до часа. Лиофилизат сначала разводят в стерильной воде для инъекции, затем (спустя 10 минут) разбавляют физраствором. Готовый раствор можно хранить в течение 5 часов при комнатной температуре и на протяжении 5 дней в режиме 2—5°С.

Особые указания

Вещество может вызвать бесплодие у мужчин, поэтому перед началом терапии доктора рекомендуют сохранить жизнеспособную семенную жидкость для дальнейшего использования. Бендамустин вызывает миелосупрессию, повышает вероятность респираторных инфекций с серьезными осложнениями (вплоть до сепсиса). Проводить процедуру по введению препарата должен медицинский персонал, специализирующийся на лечении онкологических больных.

В процессе терапии и после нее обязателен контроль показателей формулы крови. Ухудшение состояния пациентов отмечают обычно на второй неделе курса применения. Восстановление уровня тромбоцитов, лейкоцитов и нейтрофилов — через месяц после окончания терапии. Также назначают анализы для оценки функционирования почек и печени.

Возможность управления транспортом

От вождения автотранспорта следует отказаться из-за возможного головокружения, слабости и сонливости.

Сочетание с алкоголем

Во время лечения потребление спиртных напитков противопоказано.

Раковые клетки

Условия хранения

Флаконы с лиофилизатом хранят при комнатной температуре в оригинальной упаковке не дольше 2 лет с момента производства.

В состав каких препаратов входит

Оригинальными медикаментами на основе Бендамустина являются Treanda и Bendeka. Treanda выпускается дополнительно и в виде готового раствора для инфузий. Однако подобная лекарственная форма более требовательна в плане температурных условий хранения.

  • Levact. NAPP Pharmaceuticals Group одними из первых получили лицензию на выпуск препарата, что свидетельствует о высоком уровне производственных мощностей компании и соблюдении всех современных требований. Levact разрешен к применению во всех европейских странах.
  • Рибомустин. Единственное лекарство на основе Бендамустина, зарегистрированное в Российской Федерации. По частоте нежелательных реакций значительно опережает Levact.
  • Бендамустин-Виста. Препарат румынского производства. Специалисты говорят о неудачном подборе вспомогательных компонентов, что повышает риск инфузионных осложнений.
  • Бендамустин ООО «Навита». Продается только на территории Беларуси. Исследований по сравнению эффективности и тяжести побочных реакций с другими аналогами и оригинальным Treanda не проводилось.
  • Индийские дженерики (Leuben, Bendit). Доступны по цене, но гораздо чаще вызывают осложнения. Нередко требуются дополнительные курсы терапии.
  • Treakisym. Доступен только в Японии.
  • Bedamustine Stada. Качественный дженерик, но выпускается в ограниченном количестве только для применения внутри Польши.

Все перечисленные медикаменты производятся в виде лиофилизата для приготовления инфузионных растворов.

Наиболее качественными и эффективными лекарственными средствами на основе Бендамустина являются оригинальные Treanda и Bendeka. Но ввиду высокой стоимости лечения многие доктора отказываются от них в пользу дженерика Levact. По словам специалистов, по переносимости и результату терапии препарат практически не отличается от медикаментов Treanda и Bendeka.

Обзор цен

Полную информацию о стоимости лекарств на основе Бендамустина получить сложно, так как некоторые доступны только по системе медицинского страхования. Но по имеющимся данным, цена на ряд медикаментов колеблется в пределах:

  • Treanda — 800 долларов за один флакон с дозировкой 25 мг и больше 3000 долларов — за 100 мг;
  • Индийские дженерики — порядка 100 долларов за флакон с дозой активного вещества 100 мг;
  • Рибомустин — 6000 рублей и 26 500 рублей за 1 флакон (25 и 100 мг соответственно);
  • Бендамустин-Виста — 100 и 300 долларов за один флакон (25 и 100 мг);
  • Levact (25 мг) — 1800 евро за упаковку из 20 флаконов.

Окончательная стоимость лекарств может незначительно измениться в зависимости от курса доллара или евро и условий доставки.

Онколог

Как и где купить

Лекарства, содержащие Бендамустин, распространяются через сеть госпитальных аптек, находящихся в Москве, Санкт-Петербурге и других крупных городах России. В обычных аптечных пунктах медикаментов в продаже нет. Даже при покупке за полную стоимость срок доставки может занять несколько месяцев. Доктора рекомендуют разместить заказ на сайте интернет — аптек, реализующих лекарственные средства из Европы. Привезенный из Германии или Польши препарат, содержащий Бендамустин, может обойтись дороже, но цена компенсируется качеством и высоким профилем безопасности.

Отзывы специалистов и пациентов

Анатолий Валерьевич Ковтуненко, онколог-гематолог. Среди различных схем и протоколов лечения пациентов с онкологическими поражениями системы кроветворения наиболее эффективной является комбинированная и монотерапия Бендамустином. Это средство отличается сравнительно коротким перечнем противопоказаний, хорошо переносится, сочетается с другими препаратами. С появлением на рынке дженериков терапия вполне доступна и в финансовом плане.

Виктор, 48 лет. Сейчас заканчиваю третий курс Бендамустина. Сначала врач немного снизил дозировку из-за плохих анализов крови, но потом вернулись к прежней. По сравнению с другими медикаментами, самочувствие получше. Нет тяжелых побочных эффектов. Но мне привозили лекарство из Германии. Как «поведет» себя купленный здесь препарат, не знаю.

Условия отпуска из аптек

Строго по рецепту врача и предварительной договоренности о сроках и условиях поставки. Многие аптеки отказываются от работы с противоопухолевыми средствами из-за высокой цены и низкого спроса. Поэтому найти лекарство достаточно сложно.

Наши авторы
Татьяна Егорова
Кардиолог
Все авторы
Ad banner