Блинатумомаб: инструкция, схема и результаты лечения

Блинатумомаб — противоопухолевое вещество нового поколения, предназначенное для таргетной терапии онкологических заболеваний.

Разработано средство компанией Micromet, а клинические исследования начаты в 2004 году.

Но к применению в США было одобрено в декабре 2014 для лечения острого лимфобластного лейкоза из В-клеток предшественников.
 

  • Международное непатентованое название — Блинатумомаб (по-латыни, Blinatumomabum).
  • Торговое название — Блинцито (Blincyto).
  • Код по АТХ — L01ХС19.
  • Фармакотерапевтическая группа — противоопухолевое средство, вещество группы моноклональных антител.

По внешнему виду блинатумомаб представляет собой порошок белого или бежевого оттенка. Химическая формула вещества C2367H3577N649O772S19.

Фармакологическая характеристика средства

Блинатумомаб способен перенаправить Т-клетки к злокачественному новообразованию. В результате формируется цитолитическая связь между Т-клеткой и структурой опухоли, что приводит к их разрушению. В настоящее время применение его в онкологии ограничено, но проводятся исследования для изучения возможности использования средства для лечения объемных опухолей.

Фармакодинамика

Блинатумомаб — биспецифический активатор Т-клеток (сокращенно, BiTE). Это антитело — конструкт, избирательно связывающееся с антигеном CD19 на поверхности доброкачественных и злокачественных клеток и антигеном CD3 на Т-клетках. Применение предупреждает высвобождение ряда цитокинов (в частности, TNF-α, IFN-γ, ИЛ-6, ИЛ-10), активацию онкологических маркиров (CD69 и СD25). Вещество активно в низких концентрациях, а его действие не зависит от уровня человеческого лейкоцитарного антигена (HLA).

Блинатумомаб может спровоцировать иммунный ответ. Подобную реакцию отмечали менее, чем у 1% пациентов. Выделяемые антитела инактивируют вещество, что снижает клиническую эффективность лечения. Для подтверждения данной реакции выполняют специфический анализ. Но для проведения исследования рекомендуют обратиться к представителям компании — производителя, чтобы исключить риск ошибочных результатов.

Blincyto

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике блинатомумаба представлены на основе результатов клинических исследований:

  • Всасывание. Концентрация препарата в системном кровотоке носит дозозависимый характер и достигает равновесного соотношения примерно через сутки после начала инфузии.
  • Распределение. Равномерно, достигая клеток — мишеней.
  • Метаболизм. До конца путь биотрансформации препарата не установлен. Предполагают, что действующее вещество подвергается распаду на простые белки и аминокислоты.
  • Выделение. Период полувыведения — чуть больше 2 часов.

Установлено, что некоторые аспекты фармакокинетики влияют на иммуногенность блинатумомаба. Но неизвестно, почему у ряда пациентов формируются антитела, нейтрализующее это вещество.

Показатели фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

В целях повышения эффективности и безопасности лечения, применение исследовали у различных групп больных:

  • Пол. Не влияет на фармакокинетику.
  • Возраст. При соблюдении дозировки параметры распределения, метаболизма и выведения не менялись (в испытаниях участвовали дети старше 7 месяцев и взрослые до 80 лет). Но у пациентов старше 65 лет возрастает риск неврологических расстройств на фоне лечения.
  • Нарушение функциональной активности почек. Назначают с осторожностью, так как данные о фармакокинетике отсутствуют. Но установлено, что незначительные патологии мочевыделительной системы не оказывают существенного влияния на распределение и выведение.
  • Заболевания печени. Данные отсутствуют. Но во избежание осложнений пациентам с поражениями печени средство назначают с осторожностью.

Вес пациента (в исследование были включены дети с массой тела больше 7,5 кг и взрослые до 149 кг) также не оказывает существенного влияния на фармакокинетику лекарственного вещества.

Как действует Блинцитумомаб

Показания к применению

Назначают для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (форма В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме).

Резистентность и рецидив В-клеточного острого лимфобластного лейкоза после химиотерапии служит основным признаком рефрактерного течения заболевания. С данной проблемой сталкиваются 90% пациентов. В таком случае единственный вариант лечения — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, но и после успешной процедуры прогноз остается неблагоприятным.

Данной категории пациентов вводили блинатумомаб в дозе 15 мкг/м2 в сутки в качестве монотерапии. Положительный ответ достигнут в 80% случаев, в ходе 3-летнего наблюдения выживаемость составила 61%. Некоторым больным была успешно проведена трансплантация стволовых клеток (вероятность благоприятного прогноза выше на 65%, чем у тех, кто не получал действующее вещество). В ходе клинических исследований применяли у пациентов с неходжкинской лимфомой. Уменьшение размера опухоли отмечали в 82% случаев.

Ограничения к приему

Строгими противопоказаниями к назначению вещества служат:

  • индивидуальная непереносимость средства;
  • период беременности и грудного вскармливания;
  • тяжелые заболевания почек и печени.

В ходе клинических экспериментов над животными, токсического влияния на плод на фоне лечения блинатумомаба зарегистрировано не было. Но достоверно неизвестно, как вещество повлияет на женщину и развитие ребенка. Поэтому применение средства во время беременности противопоказано. Также неизвестно, проникает ли вещество в грудное молоко, поэтому на время лечения от лактации отказываются. С осторожностью применяют у пациентов с патологиями печени и почек легкой и средней степени тяжести.

Логотип Блинцито

Дозировка

Один курс лечения составляет 4 недели, при этом инфузия препарата продолжается постоянно. Перерыв между циклами терапии — 14 дней. На начальных стадиях введения блинатумомаба рекомендована госпитализация. В последующем процедуру можно проводить и в домашних условиях. Дозировку медикамента рассчитывают в зависимости от веса пациента и курса лечения. Общепринятые протоколы терапии приведены в таблице.

День цикла лечения Дозировка
Взрослые и подростки с массой тела больше 45 кг
Первый цикл
День 1–7 9 мкг в сутки
8–28 28 мкг в сутки
Второй и последующие циклы
  28 мкг в сутки
Дети с массой тела менее 45 кг
Первый цикл
День 1–7 5 мкг/м2 в день, но при этом суточная доза не должна превышать 9 мкг
8–28 15 мкг/м2 в день, но при этом суточное количество лекарственного средства не должно быть выше 28 мкг
Второй и последующие циклы
День 1–28 15 мкг/м2 в день (но не более 28 мкг в сутки)

Для предупреждения рецидива острого лимфобластного лейкоза пациентам до и после окончания курса показана химиотерапия.

Для снижения риска нежелательных реакций необходима премедикационная подготовка, которая включает:

  • внутривенное введение пациентам старше 18 лет преднизолона в дозе 0,02 за 60 минут до начала каждого цикла лечения;
  • детям за 12 часов до старта терапии также дают преднизолон (перорально или парентерально) в количестве 10 мг/м2 (но не более 20 мг). Дополнительно за час до инфузии применение преднизолона повторяют в дозе 5 мг/м2.

Если по каким-то причинам введение блинатумомаба пришлось остановить, то при перерыве в инфузии от 1 до 6 дней лечение возобновляют до окончания 4-недельного цикла. Если терапия не проводилась более 7 дней, курс начинают заново.

Прием у онколога

Возможные осложнения

Вещество может вызвать крайне серьезные осложнения. Поэтому на начальных этапах лечения обязательно контролируют состояние и самочувствие пациента.

Часто возникают:

  • инфекции различной этиологии (бактериальной, вирусной, грибковой и т.д.);
  • снижение количества нейтрофилов (вплоть до жизнеугрожающих цифр), тромбоцитов, лейкоцитов;
  • проявления анемии;
  • синдром высвобождения цитокинов;
  • повышение уровня инсулина;
  • снижение аппетита;
  • уменьшение показателей магния и калия;
  • расстройства сна;
  • тремор и судороги;
  • головная боль, головокружение;
  • гипотензия;
  • боли в животе;
  • расстройства стула;
  • тошнота и рвота;
  • лихорадка;
  • миалгия;
  • артралгия;
  • боли в области спины и за грудиной;
  • нарушения функции печени;
  • утомляемость, астеническое состояние;
  • повышение массы тела.

Иногда отмечают и инфузионные реакции, развивающиеся вскоре после начала введения лекарственного раствора (отечность, одышка, затрудненное дыхание, колебания артериального давления). По данным клинических исследований, чаще других развиваются неврологические осложнения (у трети пациентов). Но в большинстве случаев симптомы носят обратимый характер.

Диагностика онкологии

Лабораторные показатели

Во время первого и последующих курсов лечения необходим постоянный контроль показателей активности системы кроветворения, работы печени и почек. При увеличении уровня бластных клеток в костном мозге (до 50% и выше) либо при появлении лейкозных бластов (от 15 000/мкл) дополнительно назначают дексаметазон. Дозировку подбирают индивидуально, но она не должна превышать 24 мг в сутки.

Передозировка

При превышении рекомендованной дозы возможна лихорадка, судороги и другие неврологические проявления. В такой ситуации применение блинатумомаба приостанавливают. Обязательна госпитализация и симптоматическая терапия. После облегчения состояния больного принимают решение о продолжении лечения.

Пути введения

Внутривенно. На ранних этапах клинических исследований блинатумомаб вводили в различных дозах дважды в неделю, при этом продолжительность инфузии составляла от 2 до 4 часов. Но с учетом особенностей фармакокинетики вещества и биологическими реакциями (высвобождение цитокинов, активация Т-клеток) такой способ применения не оказывал терапевтического эффекта. Поэтому его вводят путем продолжительной инфузии.

В 2012 году для удобства врача и пациента была предложена портативная мини-помпа, запрограммированная на непрерывную подачу препарата в течение необходимого времени. При этом больной может свободно передвигаться и получать лечение в домашних условиях (но рекомендована помощь квалифицированного медицинского персонала) или в стационаре.

Меры предосторожности

Появление следующих симптомов требуют снижения дозы, назначения дексаметазона или отмены блинатумомаба:

  • синдром высвобождения цитокинов (проявляется в виде сильной слабости, лихорадки, гипертонии, тошнота, расстройства функций печени);
  • судороги;
  • тяжелые неврологические нарушения (судороги, расстройства речи, спутанность сознания);
  • инфекции;
  • синдром лизиса опухоли;
  • поражения печени, поджелудочной железы.

Инфузионный раствор Блинцито готовят с применением специального стабилизатора, поставляемого в упаковке с флаконом лекарства. Кроме того, при разведении лиофилизата необходимо строго соблюдать правила асептики, так как препарат не содержит консервантов, способных предотвратить микробную контаминацию.

Обсуждение лечения с онкологом

Краткий алгоритм приготовления раствора для инфузии выглядит следующим образом:

  • Во флакон с лиофилизатом блинатумомаба добавляют 3 мл стерильной воды для инъекций.
  • Дождаться растворения порошка. Флакон при этом можно только аккуратно вращать, встряхивать противопоказано.
  • Готовый раствор необходимо осмотреть на предмет наличия осадка или других включений. Он должен быть прозрачным, допускается желтоватый оттенок. При наличии посторонних включений применение действующего вещества строго противопоказано.
  • Инфузионный мешок наполняют необходимым объемом физраствора. Затем добавляют стабилизатор, перемешивают и вводят готовый раствор.
  • Инфузионный мешок подключают к помпе и начинают процедуру введения лекарства.

Готовый раствор рекомендуют использовать сразу, но при необходимости допускается хранение в холодильнике до 10 дней. При комнатной температуре средство сохраняет активность на протяжении 4 суток (максимальное время инфузии).

Необходимое для разведения лиофилизата Блинцито количество стабилизатора и физраствора рассчитывают по специальным таблицам, учитывающим вес пациента, площадь поверхности тела, продолжительностью и скоростью инфузии. Введение лекарства осуществляется непрерывно на протяжении всего цикла лечения. Поэтому частоту замены инфузионного мешка определяет врач. Эта процедура проводится только квалифицированным медицинским персоналом.

Влияние на управление транспортом

От вождения автомобиля следует отказаться.

Совместимость с алкоголем

Одновременный прием алкоголя противопоказан.

Условия хранения

В оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8°С не дольше 3,5 лет с даты выпуска. При температуре от 23 до 27 градусов 8 часов. После вскрытия флакона восстановленный раствор (после разведения лиофилизата стерильной водой для инъекций) можно хранить не более 4 часов при комнатной температуре, и не дольше суток в холодильнике. Заполненный медикаментом пакет для инфузий годен при комнатной температуре 4 суток. В холодильнике — 10 дней.

Медицина

Торговые названия препаратов

На сегодняшний день в мире зарегистрировано только одно лекарство, содержащее это действующее вещество — Блинцито производства биотехнологическая корпорация Amgen (США). Выпускается средство в виде флаконов с лиофилизатом блинатумомаба для приготовления инфузионного раствора (дозировка 35 мкг). Дополнительно упаковка комплектуется флаконом со стабилизатором (объем 10 мл). Дженериков препарата не существует.

Стоимость

Медикамент зарегистрирован на территории России, но чаще отпускается только в специализированные больницы через официального дилера. Стоимость в аптеках Москвы точно не известна и колеблется в пределах 190 000 — 250 000 рублей за флакон. Цена привезенного из Германии препарата ориентировочно составляет 2900 евро (за 1 флакон).

Где и как купить

Из-за высокой стоимости в свободной продаже блинатумомаба нет. Чтобы не тратить время на поиски и ожидание заказа в аптеках, доктора рекомендуют воспользоваться услугами посредников и оформить доставку лекарства из Европы. После предоплаты препарат покупается в Германии (что подтверждается чеком) и в сумке, оснащенной аккумулятором для поддержания температурного режима, самолетом доставляется в Москву или Санкт-Петербург, а оттуда — по указанному адресу.

Отзывы врачей и пациентов

Петр Сергеевич Карпенко, онколог. Для лечения заболеваний системы кроветворения применяются крайне ограниченное количество препаратов, и не всегда они оказывают должный эффект. Часто приходится просто облегчать симптомы, не влияя на причину их возникновения. Но блинатумомаб кардинально отличается от других медикаментов. Несмотря на риск побочных реакций, лекарство «работает» хорошо и позволяет добиться устойчивого терапевтического эффекта.

Максим, 28 лет. Блинатумомаб заказывал для мамы по совету врача. Конечно, есть определенные неудобства, связанные с необходимостью постоянного введения лекарства. Но анализы крови говорят о положительном эффекте лечения.

Условия отпуска из аптек

Строго по рецепту врача. Но и со всеми бумагами купить препарат практически невозможно. Средство завозится в ограниченном количестве, и иногда ждать приходится не одну неделю, в то время как доставка через официальных посредников из европейских стран занимает несколько дней.

Ad banner