Ипилимумаб (Yervoy): инструкция, стоимость и отзывы врачей

Ипилимумаб — одно из наиболее актуальных средств в современной онкологии, относящихся к классу ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Их также именуют чекпойнт-ингибиторами. Действующее вещество стимулирует активность Т-лимфоцитов и их киллерной способности.

Средство было зарегистрировано в 2011 году, это первое гуманизированное моноклональное антитело из группы антагонистов к CTLA-4, одобренное к применению в США и мире.

  • Международное непатентованное название: Ипилимумаб (Ipilimumab).
  • Торговые наименования: Ервой (Yervoy). Выпускается компанией BristolMyers Squibb, США.
  • Код по АТХ: L01XC11.
  • Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство класса моноклональных антител.

Первоначально противоопухолевая активность была продемонстрирована на мышах. Но затем эффективность вещества проверяли на третьей фазе клинических исследований с участием больных с метастатической меланомой. Специалисты отметили увеличение общей выживаемости с сохранением положительного результата терапии до окончания стадии испытаний. До этого подобного эффекта не оказывало ни одно лекарственное средство.

Но вместе с тем, у 72% пациентов отметили аутоиммунные нежелательные реакции, связанные с активацией эффекторных клеток иммунитета при презентации антигена. Но эти осложнения купировались кортикостероидами без отказа от основной терапии.

В другом исследовании оценивали результаты лечения миеломы комбинацией ипилимумаба и ниволумаба. Объективный клинический ответ был получен у 60% пациентов, но у половины из них отмечали различные по выраженности и интенсивности побочные реакции. Увеличение общей выживаемости составило 20%.

В клинических исследованиях, инициированных Российскими специалистами, принимали участие больные с диссеминированной меланомой в возрасте от 39 лет до 81 года. На момент начала терапии у 80% больных были диагностированы метастатические поражения двух и более органов. Одногодичная выживаемость составила почти 60%, а двухгодичная — 30%.

Фармакология

Представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, полученное методом генной инженерии на клетках млекопитающих.

Ипилимумаб

Фармакодинамика

Термином «контрольные точки иммунного ответа» (immune chekpoint) обозначают различные сигнальные пути, ограничивающие продолжительность и силу ответной реакции иммунитета, способствующие поддержанию иммунологической резистентности и препятствующие развитию разнообразных аутоимунных процессов.

Большинство этих сигнальных путей активируются в результате взаимодействия определенных рецепторов. И на эти процессы могут влиять специфические антитела. Наиболее изученным рецептором «контрольных точек» является Т-лимфоцитарный антиген CTLA-4.

Механизм действия связан с блокадой CTLA-4 на поверхности незрелых Т-лимфоцитов. При злокачественных новообразованиях комплекс CTLA-4 подавляет каскад иммунологических реакций, препятствующих росту опухоли. Таким образом, блокада CTLA-4 приводит к усилению уже существующего ответа иммунной системы на развитие патологического процесса и в конечном итоге гибели злокачественных клеток.

Во второй и третьей фазе клинических исследований образование антител к ипилимумабу выявили у 3% пациентов. Это не сопровождалось аллергическими и другими побочными реакциями, снижением терапевтической активности лекарственного средства.

Показатели фармакокинетики

Фармакокинетические параметры изучались в ходе клинических испытаний с участием 785 пациентов с меланомой. Средство вводили в диапазоне доз от 0,3 до 10 мг/кг по общепринятой схеме. При этом установлено, что основные показатели фармакокинетики (минимальная и максимальная концентрация, период полувыведения) зависели от введенной дозировки и продолжительности лечения.

  • Всасывание: средство в полной мере попадает в системный кровоток и достигает клеток — «мишеней».
  • Распределение. Равновесная концентрация Ипилимумаба в организме достигалась после третей дозы. Объем распределения составляет 7,47 л.
  • Метаболизм. Распадается на простые соединения в ходе обмена веществ.
  • Выведение из организма. Период полувыведение в среднем составляет 15 — 16 суток.

На фармакокинетику не влияло текущее состояние больного, стадия ракового заболевания, прием других противоопухолевых препаратов.

Ервой

Фармакокинетические параметры у отдельных групп пациентов

В соответствии с данными, полученными в ходе многолетних клинических исследований, описаны показатели фармакокинетики у разнообразных категорий больных:

  • Пол. Не влияет на параметры распределения, метаболизма и выведения из организма.
  • Пожилой и старческий возраст. В клинические испытания были включены пациенты в возрасте 23 — 88 лет. Значимых отличий, требующих индивидуального подбора дозировки, не выявлено.
  • Нарушение функции почек. Отличия в фармакокинетике у здоровых пациентов и больных, страдающих от заболеваний мочевыделительного тракта, не выявлено.
  • Нарушения функции печени. Патологии печени легкой степени тяжести не влияют на параметры фармакокинетики. Но в клинических исследованиях не участвовали пациенты с выраженными поражениями органа.

Вес человека также не влияет на распределение лекарственного средства, так как ипилимумаб дозируется в зависимости от массы тела. Было проведено два клинических исследования с участием 44 пациентов детского возраста (старше 2 лет). Особых различий в фармакокинетике нет, но применение у больных младше 12 лет в настоящее время ограничено.

Перечень показаний к применению лекарственного средства

Предназначен для лечения метастатической меланомы у взрослых и подростков старше 12 лет. Средство может применяться в комбинации с ниволумабом у пациентов, достигших 18-летнего возраста для терапии неоперабельной меланомы. Сочетание ипилимумаб + ниволумаб назначают больным с низкой экспрессией PD-L1.

Ограничения к применению

Ипилимумаб противопоказан при:

  • индивидуальной непереносимости действующего вещества и вспомогательных компонентов лекарства Ервой;
  • беременности;
  • лактации.

В России медикамент не назначают до 18 лет, но в зарубежных протоколах описано лечение подростков старше 12 лет. Относительными противопоказаниями к применению ипилимумаба служат аутоиммунные заболевания в активной фазе (когда есть угроза жизни) и тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием данных о безопасности использования).

Yervoy

Особенности дозировки

В качестве монотерапии назначают взрослым и детям старше 12 лет в дозе 3 мг/кг. Ервой вводят внутривенно на протяжении полутора часов каждые 3 недели в количестве четырех доз на курс лечения. Только по окончании терапии можно оценивать эффективность средства и ответную реакцию пациента.

При комбинации с ниволумабом назначают также в дозе 3 мг/кг. В первую фазу терапии лекарство вводят каждые 3 недели (всего 4 дозы). На втором этапе пациента получает только ниволумаб. Подробно схема лечения описана в таблице.

Стадия терапии Применяемые препараты и их дозировка
Первая фаза (лекарства вводят раз в 3 недели, всего 4 дозы) Ниволумаб по 1 мг/кг, введение в течение получаса.
Ипилимумаб по 3 мг/кг, вводят на протяжении 90 минут.
Вторая фаза (начинают через 3 или 6 недель в зависимости от предполагаемой дозировки ниволумаба) Ниволумаб в дозе 240 мг каждые две недели (процедура введения длится 60 минут) или в дозе 480 мг каждые 4 недели (вводят в течение полутора часов).

Лечение пациентов с меланомой с применением комбинации ниволумаб + ипилимумаб продолжают, пока сохраняется эффект от терапии или состояние пациента остается стабильным.

Возможные побочные реакции

Приведенные данные о нежелательных эффектах основываются на результатах клинических исследований с участием порядка 10 000 пациентов.

Чаще других отмечают:

  • снижение уровня гемоглобина и лимфоцитов;
  • проявления повышенной чувствительности к компонентам лекарства;
  • расстройства активности желез внутренней секреции (гипофиза, щитовидной железы, коры надпочечников);
  • повышение аппетита;
  • эмоциональная нестабильность;
  • периферические нейропатии;
  • головокружение;
  • головная боль;
  • расстройства четкости зрения, болевые ощущения в области глаз;
  • снижение артериального давления;
  • нарушение дыхания;
  • кашель;
  • диарея;
  • тошнота и рвота;
  • колиты;
  • изжога;
  • боли в животе;
  • нарушения функции печени;
  • сыпь и другие проявления дерматита;
  • артралгия;
  • миалгия;
  • спазмы мускулатуры;
  • гломерулонефриты и другие нарушения работы почек;
  • слабость;
  • боли и уплотнения в области инъекции.

В тяжелых случаях возможен паранеопластический синдром, аутоиммунный тиреоидит, анафилактические реакции. Иногда отмечают депрессию, снижение полового влечения, артриты и другие поражения опорно-двигательного аппарата, риниты. Известны единичные случаи полиорганной недостаточности, полимиозиты.

Yervoy 5 mg

При комбинации с ниволумабом отмечают:

  • заболевания верхнего и нижнего отдела респираторного тракта;
  • симптомы аллергической реакции;
  • гепатиты;
  • головная боль;
  • головокружение;
  • периферическая нейропатия;
  • тахикардия;
  • расстройства стула;
  • тошнота и рвота.

У некоторых пациентов возникает нарушение пигментации кожного покрова, псориаз, стоматиты, боли за грудиной.

Возможны аутоиммунные реакции, перечень которых включает:

  • гепатит;
  • колит;
  • пневмонию;
  • нефрит и другие патологии почек;
  • эндокринопатии;
  • дерматозы.

Появление аутоиммунных осложнений требует обязательного применения кортикостероидов. Дозировку этих препаратов подбирают индивидуально в зависимости от возраста и веса больного.

Лабораторные показатели

На протяжении всего курса лечения необходим постоянный контроль функциональной активности печени, почек, основных показателей уровня форменных элементов крови. Назначают специфические тесты для оценки возможных аутоиммунных реакций.

Особенности сочетания с другими лекарственными средствами

Ипилимумаб можно безопасно комбинировать с препаратами для химиотерапии и другими противоопухолевыми средствами. Но начинать курс кортикостероидов следует только после введения первой дозы. Лекарство с осторожностью применяют в сочетании с антикоагулянтами из-за риска желудочно-кишечного кровотечения.

Передозировка

Известно, что введение в дозе 20 мг/кг не вызывало никаких осложнений, поэтому симптомы передозировки неизвестны. Однако при превышении рекомендуемого количества средства пациенту необходима госпитализация и постоянный медицинский контроль.

Прием у онколога

Пути введения

Внутривенно капельно, процедура длится 90 минут.

Меры предосторожности и особые указания

Безопасность применения Ипилимумаба у детей младше 12 лет не установлена. Поэтому таким категориям пациентов Ервой не назначают. При появлении реакций, связанных с влиянием вещества на иммунную систему человека, требуется приостановка или полная отмена лечения.

К тяжелым осложнениям относят:

  • острые боли в области живота;
  • тяжелая диарея;
  • появление крови в фекальных массах;
  • перфорация кишечника;
  • лабораторные и объективные симптомы поражения печени;
  • синдром Стивенса-Джонсона;
  • токсический эпидермальный некролиз;
  • кожная сыпь и зуд, негативно влияющий на повседневную активность человека;
  • моторные и сенсорные нейропатии;
  • нефрит;
  • неинфекционный миокардит;
  • панкреатит;
  • пневмонии.

При развитии побочных эффектов легкой и средней степени тяжести применение ипилимумаба приостанавливают до нормализации состояния пациента.

В соответствии с результатами клинических исследований, комбинация с ниволумабом снижает риск иммунологических осложнений. Но имеются данные о случаях побочных реакций со стороны респираторного тракта и сердечно-сосудистой системы.

На фоне применения возможны иммунологические реакции, возникающие как в период проведения терапии, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания. Для купирования подобных симптомов назначают глюкокортикостероиды. Для профилактики тяжелых инфекций на фоне иммуносупрессии применяют антибактериальные препараты.

Влияние на управление транспортом

Из-за высокого риска побочных реакций (слабости, сонливости, головокружения) пациентам рекомендуют воздержаться от управления автомобилем и других видов деятельности, требующих постоянной концентрации внимания.

Совместимость с алкоголем

Одновременное применение с алкогольными напитками противопоказано.

Консультация у онколога

Условия хранения

Ипилимумаб следует хранить в холодильнике (температурный режим 2 — 8°С) в оригинальной упаковке не дольше 3 лет с момента даты производства.

Препараты на основе

На сегодняшний день выпускается только один медикамент, содержащий ипилимумаб. Это лекарство Ервой (иногда его называют Ерва из-за неправильной транскрипции). О сроках появления на фармацевтическом рынке дженериков ничего не известно. Это связано со сложной технологией производства медикамента.

Стоимость лекарственных средств

Цена одного флакона препарата Ервой зависит от дозировки действующего вещества и составляет 4200 — 4500 евро за флакон 50 мг/10 мл и 14900 — 15 000 евро за флакон 200 мг/40 мл.

Как и где купить

Учитывая высокую стоимость лекарства, официальная реализация возможна через внутрибольничные специализированные аптеки Москвы или Санкт-Петербурга. В других городах России медикамент привозят под заказ в ограниченном количестве. Но Ервой есть в продаже в онлайн — аптеках, которые занимаются доставкой препаратов из Европы. Из Германии его привозят в специальной сумке со строгим соблюдением температурного режима хранения и транспортировки.

Отзывы специалистов и пациентов

Александр Сергеевич Загорский, онколог-гематолог

Иммунотерапия онкологических заболеваний — одно из наиболее перспективных и многообещающих направлений. Хотя подобные средства вызывают побочные реакции, результат лечения впечатляет, особенно на фоне старых протоколов. Ипилимумаб недавно появился в арсенале современных онкологов, но применяется все чаще благодаря высокому профилю безопасности и терапевтическому эффекту.

Игорь, 42 года

Когда был поставлен диагноз, доктора давали мне максимум полгода. Но мой лечащий врач порекомендовал попробовать комбинацию препаратов с ипилимумабом. Не могу сказать, что все прошло гладко, конечно, были и побочные эффекты. Но по большому счету, результат есть. Сейчас врачи уже осторожно говорят о ремиссии.

Условия продажи в аптеках

Ипилимумаб отпускается из аптек строго по рецепту врача. Такая практика применима как в России, так и в зарубежных странах. Но представитель фирмы-посредника просит только выписку из медицинской карты, подтверждающей диагноз, а срок доставки препарата занимает несколько дней.

Ad banner