Кладрибин: инструкция, отзывы и лекарства на его основе

Это лекарственное вещество из группы цитостатиков, применяемое для лечения рассеянного склероза (РС) и волосатоклеточного лейкоза.

Данные последних клинических испытаний позволяют назвать Кладрибин первым эффективным средством для лечения и остановки прогрессирования РС.

Структурная формула вещества C10H12ClN5O3, химическое название — 5-(6-амино-2хлорпурин-9-ил)-2-(гидроксиметил)оксолан-3-ол.

  • Международное непатентованное название: Кладрибин (Cladribinum).
  • Торговые наименования с указанием производителей. Выпускается под марками Мовектро (Movectro), Мавенклад (Mavenclad), оба препарата производятся компанией Merck (Великобритания), Веро-Кладрибин (ЛЭНС Фарм, Россия), Лейкладин (Белмедпрепараты, Беларусь), Litac (Липомед, Германия).
  • Код по АТХ: L01BB04.
  • Фармакотерапевтическая группа: антиметаболит, цитостатическое средство, по химической структуре относят к аналогам пурина.

Эффективность и безопасность оценивали в ходе рандомизированного, плацебо контролируемого исследования (CLARITY) с участием 1326 пациентов, страдающих от рецидивирующего рассеянного склероза.

Целью испытания было сравнение Кладрибина и плацебо относительно нескольких параметров:

  • снижение годовой частоты рецидивов;
  • замедление прогрессирования рассеянного склероза;
  • уменьшение поражения головного мозга (оценивали при помощи магнитно-резонансной томографии).

Получали плацебо 437 человек. Терапевтическую дозу Кладрибина 3,5 мг/кг использовали 433 пациента, а 5,25 мг/кг — 456 больных. Общий период лечения составлял 2 года и состоял их двух курсов приема. До конца исследований дошли 87% человек, принимавших плацебо, 92% проходящих терапию Кладрибином в дозе 3,5 мг/кг и 90% — в дозировке 5,25 мг/кг.

Возраст испытуемых составлял 18 — 65 лет, а женщин было приблизительно в два раза больше, чем мужчин. Почти 2/3 пациентов до этого получали лечение генными препаратами последнего поколения, остальные принимали интерферон-β-1a или интерферон-β-1b.

В ходе исследования были получены следующие результаты:

  • годовой показатель рецидива — 0,14 (0,33 в группе плацебо);
  • количество пациентов без рецидива (на протяжении 96 недель) — 60% (плацебо), 80% (Кладрибин).

Объективные улучшения отметили и при рентгенологическом обследовании головного мозга (у 74% больных, принимавших медикамент). При этом установили, что повышение дозы лекарственного вещества не повлияло на прогноз заболевания.

В других исследованиях оценивали эффективность у пациентов с тяжело протекающим и рецидивирующим множественным склерозом, резистентном к стандартной терапии. Кладрибин снизил частоту обострений и риск быстрой инвалидизации на 86%.

Химическая формула Кладрибина

Фармакологические характеристики

Обладает уникальным механизмом действия, позволяющим лекарственному веществу угнетать активность аутоиммунных процессов, провоцирующих развитие рассеянного склероза, и регулировать деление клеток при волосатоклеточном лейкозе.

Особенности фармакодинамики

Это нуклеозидный аналог дезоксиаденозина. Присоединение хлора к пуриновому кольцу предупреждает разрушение вещества аденозиндезаминазой и повышает устойчивость Кладрибина внутри клетки в форме пролекарства. Последующее фосфорилирование соединения приводит к образованию активного вещества — 2-хлородеоксиаденозин трифосфата.

Особенно интенсивно этот процесс происходит в лимфоцитах благодаря высокой концентрации деокситидин киназы и низкому уровню 5-нуклеотидазы. Это обеспечивает селективное влияние. Вещество подавляет аутоиммунную активность в отношении делящихся и незрелых Т- и В-лимфоцитов. Лекарственное соединение оказывает выраженный противовоспалительный эффект, способствующий облегчению основных клинических проявлений рассеянного склероза.

Активный метаболит оказывает цитотоксическое действие путем ингибирования синтез ДНК и основных митохондриальных функций клетки. На стадии деления соединение ингибирует активность рибонуклеотидредуктазы и вместо дезоксиаденозинтрифосфата включается в цепочку ДНК. В неделящихся клетках Кладрибин провоцирует разрушение ДНК, истощение энергетических запасов.

Лимфоидная ткань в большей степени чувствительны к влиянию действующего компонента, что обусловило эффективность лекарственного соединения при терапии волосатоклеточного лейкоза.

Показатели фармакокинетики

Является пролекарством, которое фосфорилируется внутри клетки с образованием биологически активных метаболитов. Фармакокинетика изучалась при пероральном и парентеральном применении как у пациентов с лейкозом, так и в опытах in vitro.

  • Всасывание. При приеме внутрь быстро всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность составляет порядка 40%. При пероральном применении натощак максимальная концентрация в крови достигается спустя 0,5 — 1,5 часа, после еды — через 1 — 3 часа. Уровень Кладрибина составляет 22 — 29 нг/мл.
  • Распределение. Объем распределения большой, что указывает обширное поглощение тканями и клетками — мишенями, приближается к 480 — 490 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 20%. Перенос через биологические мембраны осуществляется при помощи различных протеинов, в том числе ENT1, CNT3, DCRP. При этом вещество минимально связывается с Р-гликопротеидом. В опытах in vitro Кладрибин практически не поглощается клетками печени. При пероральном приеме вещество в незначительной концентрации проникает через гематоэнцефалический барьер, но при внутривенном введении в спинномозговую жидкость попадает до 25% от общей дозы. Действующее вещество и его биологически активные метаболиты накапливаются и удерживаются в лимфоцитах.
  • Биотрансформация. Метаболизм изучался при пероральном приеме в дозе 10 мг и внутривенном введении в количестве 3 мг. В моче и плазме вещество обнаруживают в неизменном виде. В гепатоцитах метаболизируется незначительное количество. Лекарственное соединение не влияет на активность основных печеночных ферментов. После проникновения внутрь клетки фосфорилируется до монофосфата (Cd-AMP), в дальнейшем — до дифосфата (Cd-ADP) и трифосфата (Cd-ATP). Дефосфорилирование и деактивация Cd-AMP происходит с участием внутриклеточных ферментов. Период полураспада Cd-AMP составляет 15 часов, Cd-ATP — 10 часов.
  • Выведение. Почечный клиренс — 22,2 л/ч, внепочечное выведение — 23,4 л/ч. Такие цифры указывают, что вещество выводится как почками, так и при клеточном метаболизме и в незначительной концентрации в ходе биотрансформации в печени. В среднем период полувыведения колеблется в пределах суток.

Показатели концентрации в плазме и внутри клеток зависят от принятой дозы. При этом Кладрибин не кумулирует в организме. Также нет данных об изменениях в параметрах фармакокинетики в зависимости от продолжительности лечения.

Кладрибин

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Таргетных клинических исследований для оценки показателей фармакокинетики у отдельных категорий пациентов не проводилось. Но на основании результатов практического применения:

  • Пол. Не влияет на фармакокинетику лекарственного вещества.
  • Пожилой и старческий возраст. Кладрибин назначали больным 18 — 65 лет. При этом отличий в фармакокинетических показателях соединения не регистрировали.
  • Нарушение функции почек. Поражения мочевыделительного тракта могут повлиять на скорость выведения вещества, что требует коррекции дозировки и контроля состояния пациента.
  • Нарушения функции печени. Заболевания печени практически не влияют на фармакокинетику.

Решение о дозировке и целесообразности приема должен принимать врач на основании данных анамнеза, лабораторных и объективных показателей состояния больного.

Перечень показаний для применения лекарственного вещества

Кладрибин назначают для лечения рецидивирующего рассеянного склероза и терапии волосатоклеточного лейкоза.

Основные противопоказания к приему

Абсолютными противопоказаниями к применению служат:

  • индивидуальная непереносимость;
  • умеренные и тяжелые патологии почек;
  • иммунодефицитные состояния (ВИЧ/СПИД);
  • беременность;
  • период лактации.

Перечень относительных противопоказаний к началу лечения Кладрибином включает обострение хронических инфекций (туберкулеза и гепатита), терапию с использованием иммунодепрессантов.

Особенности дозировки и применения

Рекомендованная терапевтическая доза для лечения рассеянного склероза составляет 3,5 мг/кг на весь курс, длящийся 2 года (1,75 мг/кг в год). Каждый цикл приема лекарственного средства длится 4 — 5 дней с интервалом в 12 месяцев. При этом пациент ежедневно принимает от 10 до 20 мг. После окончания двухгодичной терапии делают перерыв на 2 года, затем курс повторяют.

Для удобства количество препарата на цикл лечения рассчитывают по таблице:

Вес пациента (кг) Дозировка в мг (на один курс)
40 — 50 40
50 — 60 50
60 — 70 60
70 — 80 70
80 — 90 80 (70 мг на второй цикл)
90 — 100 90 (80 мг на второй курс)
100 — 110 100 (90 мг на второй цикл)
Больше 110 100

Схема приема Кладрибина при рассеянном склерозе выглядит следующим образом:

Общая доза на курс лечения (мг) Схема приема
40 По 10 мг в 1 — 4 дни
50 По 10 мг в 1 — 5 сутки
60 20 мг в первый день, затем по 10 мг в дни 2 — 4
70 По 20 мг в 1 — 2 сутки, потом по 10 мг в дни 3 — 5
80 По 20 мг в дни 1 — 3, затем по 10 мг в дни 4 — 5
90 По 20 мг в 1 — 4 сутки, затем 10 мг в день 5
100 По 20 мг в дни 1 — 5

Рассеянный склероз

Принимают лекарственное средство в одно и то же время. При пропуске дозы пьют в тот же день или на следующий по расписанию, цикл терапии продлевают на одни сутки. При пероральном приеме другие таблетки пьют с интервалом как минимум в 3 часа.

При волосатоклеточном лейкозе суточная дозировка лекарственного вещества — 0,09 — 0,1 мг/кг. Один курс лечения составляет 7 дней. Продолжительность терапии определяется в индивидуальном порядке.

Возможные нежелательные реакции

Часто пациенты, получающие лечение Кладрибином на фоне рассеянного склероза, предъявляли жалобы на обострение герпетической инфекции. Со стороны системы кроветворения отмечали лимфопению.

Помимо герпеса, возможны:

  • сыпь;
  • алопеция;
  • расстройства стула;
  • тошнота;
  • рвота;
  • головная боль, головокружение;
  • нарушения сна;
  • расстройства менструального цикла;
  • общая слабость;
  • снижение толерантности к физическим нагрузкам;
  • нарушение иммунной функции.

Имеются данные о канцерогенном действии лекарственного вещества.

При парентеральном введении возможны боль, гиперемия и отек в области постановки инфузионной системы.

Лабораторные показатели

На фоне лечения обязательно проверяют уровень лимфоцитов:

  • перед началом каждого курса терапии;
  • через 2 месяца после окончания цикла лечения;
  • через полгода после завершения терапевтического курса.

Если к моменту начала второго цикла приема Кладрибина концентрация лимфоцитов составляет менее 800 клеток/мм3, лечение откладывают как минимум на полгода. Падение этого показателя ниже 500 клеток/мм3 требует немедленной госпитализации пациента.

Взаимодействие с другими лекарствами

Медикамент с осторожностью комбинируют с:

  • иммунодепрессантами (Метотрексат, Циклофосфамид, Азатиоприн): одновременный прием противопоказан;
  • глюкокортикостероидами (только короткими курсами);
  • препаратами интерферона (повышают риск лимфопении);
  • лекарствами, влияющими на систему кроветворения (Карбамазепин и др.): требуется контроль уровня форменных элементов крови;
  • живыми вакцинами: противопоказаны из-за риска развития инфекций;
  • Нифедипином, Нимодипином, Резерпином: влияют на почечную экскрецию Кладрибина.

Возможность комбинации с гормональными контрацептивами не изучалась. Но такого сочетания рекомендуют избегать или дополнительно пользоваться другими средствами предохранения от нежелательной беременности.

Прием у врача

Передозировка

Симптомы передозировки неизвестны. Пациентам необходима госпитализация с контролем параметров системы кроветворения. Специфического антидота нет.

Пути введения

Перорально в виде таблеток для лечения рассеянного склероза и внутривенно инфузионно для терапии волосатоклеточного лейкоза.

Меры предосторожности

При лечении необходимо контролировать уровень лимфоцитов. Возможны изменения концентрации других форменных элементов крови, но обычно они носят незначительный характер и не влияют на состояние пациента.

Применение вызывает угнетение иммунных реакций. Поэтому перед началом лечения необходимо исключить туберкулез, вирусные гепатиты (В и С). Продолжение терапии возможно только после полного устранения патогенной флоры.

Если ранее у пациента не было проявлений вируса герпеса, рекомендуют вакцинацию от ветрянки за несколько месяцев до первого цикла лечения. У больных с волосатоклеточным лейкозом возможно развитие энцефалопатии.

Применение опасно для плода, поэтому женщинам и мужчинам детородного возраста рекомендуют пользоваться надежными способами контрацепции на протяжении 2 лет терапии и 6 месяцев после ее окончания.

Влияние на управление транспортом

Кладрибин не влияет на способность управлять автомобилем.

Условия хранения

Таблетированную форму хранят при комнатной температуре в течение 3 лет. Раствор для инфузий — в холодильнике (2 — 8°С) на протяжении 5 лет с момента даты производства.

Какое лекарство на основе вещества признано наиболее эффективным и безопасным

Кладрибин входит в состав следующих препаратов:

  • Веро-Кладрибин (ЛЭНС-Фарм). Выпускается в виде концентрата для приготовления инфузионного раствора (10 мг/10 мл).
  • Лейкладин (Белмедпрепараты). Производится в форме раствора (10 мг/10 мл и 5 мг/5 мл).
  • Мовектро (Merck, Великобритания), таблетки по 10 мг.
  • Litac (Липомед, Германия), флаконы по 10 мг/мл.
  • Мавенклад (Merc, Великобритания).

Специалисты рекомендуют воздержаться от приема отечественных аналогов. Большое значение имеет не только совпадение названия и дозировки действующего вещества, но и правильный подбор вспомогательных компонентов. Это влияет на биодоступность и эффективность лекарства, выраженность побочных реакций. Поэтому предпочтение советуют отдавать препаратам Litac, Мавенклад и Мовектро.

Но последний зарегистрирован на территории Российской Федерации. С учетом несовершенного законодательного регулирования оборота лекарственных средств, это повышает риск приобретения подделки.

Как влияет рассеянный склероз на мозг

Сравнительная характеристика цен на препараты

Ориентировочная стоимость медикаментов, содержащих Кладрибин, составляет:

  • Litac — 480 евро за один флакон объемом 5 мл;
  • Мавенклад — 15350 евро за 6 таблеток по 10 мг;
  • Веро-Кладрибин — в аптеках отсутствует, последняя известная цена — 26000 рублей;
  • Лейкладин — в продаже лекарства нет;
  • Мовектро — 26 000 евро.

Но окончательную цену следует уточнять у провизора или менеджера интернет — аптеки.

Как и где купить

Как показывает практика, в Российской Федерации Кладрибин в продаже найти практически невозможно за исключением редких аптек в Москве и Санкт-Петербурге. Но лекарственное средство продают в странах Европы под торговыми наименованиями Litac и Mavenclad. Чтобы оформить доставку из Германии, Польши, Италии, можно сделать заказ через посредника, который возьмет на себя решение документальных и транспортных вопросов с соблюдением температурного режима и правил перевозки препарата через границу.

Отзывы врачей и больных

Андрей Павлович Корниенко, невролог

На смену традиционным медикаментам для лечения рассеянного склероза пришел Кладрибин. Долго продолжались споры относительно безопасности его применения, канцерогенного действия. Но эффект от лечения гораздо выше риска развития осложнений. Все мои пациенты хорошо переносят терапию. Возникающие нежелательные реакции легко купируются и практически не влияют на качество жизни.

Виктор, 38 лет

Перепробовал разные препараты для лечения рассеянного склероза. Доктор посоветовал Кладрибин. Решил не рисковать и заказать средство из Европы. Стоит препарат немало. Прошел первый курс. Пока все отлично.

Условия продажи в аптеках

Все медикаменты, содержащие кладрибин, продают только по рецепту. В России препараты распространяются через специализированные больницы в ограниченном количестве. Иногда ждать нужное лекарство приходится месяцами. В данной ситуации решить проблему может только доставка медикамента из Европы через проверенных посредников или самостоятельная поездка за границу за препаратом.

Наши авторы
Татьяна Егорова
Кардиолог
Все авторы
Ad banner