Ксалкори (crizotinib): инструкция по применению, отзывы пациентов и возможные аналоги препарата

Препарат Ксалкори появился на фармацевтическом рынке относительно недавно. Food and Drug Administration (FDA) в США одобрило его к применению только в 2011 году.

Поводом для такого решения послужили убедительные данные первой фазы клинических испытаний.

В 2013 году Национальная всеобщая онкологическая сеть рекомендовала лекарственное средство в качестве препарата первой очереди для терапии распространенного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) ALK и ROS1-позитивной формы.

Однако проводимые клинические испытания демонстрируют эффективность медикамента и при других злокачественных новообразованиях.

Онкологи рассматривают возможность использования Ксалкори при:

  • некоторых разновидностях глиобластомы;
  • опухолях с локализацией в структурах пищеварительного тракта;
  • В-клеточной лимфоме;
  • миофиблобластических опухолях;
  • крупноклеточной лимфоме (в том числе и в педиатрической онкологии);
  • нейробластоме у детей.

Принцип клинического действия Ксалкори связан с влиянием на основные факторы, регулирующие процессы роста и метастазирования злокачественных клеток.

Информация о производителе

Международное непатентованное наименование медикамента(МНН) — Crizotinib (кризотиниб). Производитель препарата Xalkori — крупнейшая мировая фармацевтическая корпорация Pfizer, США. Медикаменты, выпускаемые компанией, касаются практически всех отраслей медицины. Pfizer известна как фирма, разрабатывающая лекарства, входящие в перечень жизненно важных. Филиалы корпорации находятся практически во всех странах мира.

Самыми известными оригинальными препаратами Pfizer, составляющими основную часть дохода, являются Lipitor (коррекция липидного профиля), Lyrica (терапия фибромиалгии), Diflucan (лечение микозов), Zithromax (антибиотик), Viagra (применяется при эректильной дисфункции), Celebra (селективное НПВС последнего поколения).

Инструкция по применению

Пациенты, принимающие Ксалкори, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. Перед началом терапии обязательно проводится обследование больного для выяснения возможных кардиоваскулярных проблем, сопутствующих нарушений функциональной активности печени и почек и других патологий внутренних органов.

Женщинам, планирующим беременность, также следует обговорить с врачом схему терапии и тактику последующих действий. В инструкции по применению подчеркивается, что Ксалкори потенциально опасен для развития плода, что требует соблюдения строгих мер контрацепции.

Xalkori

Лекарственная форма

Средство производится в виде твердых желатиновых капсул.

Описание и состав

Активный компонент лекарственного средства — вещество кризотиниб в дозировке 200 и 250 мг. Капсулы, содержащие 0,25 г основного действующего соединения, полностью розовые с маркировкой CRZ (аббревиатура МНН терапевтического ингредиента Crizotinib) 250. Пилюли дозировкой 0,2 г бело-розового цвета с надписью «CRZ 200». Вне зависимости от дозы на каждой капсуле присутствует маркировка с указанием производителя («Pfizer»).

Помимо кризотиниба в состав содержимого и оболочки капсул входят и терапевтически неактивные ингредиенты. К их числу относят: коллоидный диоксид кремния, целлюлозу, фосфат кальция, крахмал, соединения магния, титана, химически нейтральные красители.

Фармакологическая группа

В соответствии с международной систематикой, по оказываемому эффекту Ксалкори является противоопухолевым средством, по принципу действия — ингибитором протеинкиназ.

Фармакодинамика

Основной ингредиент лекарства угнетает активность ряда специфических тирозинкиназ. До конца спектр фармакодинамики препарата не определен, но доказано, что влияние кризотиниба распространяется на ALK, HGFR, POS1 и RON. Медикамент блокирует основные процессы, регулируемые NPM-ALK-положительным геном.

В результате не происходит фосфорилирования сигнального белка и активатора транскрипции Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (сокращенно, STAT3). Через каспазу третьего типа активируются процессы, запускающие апоптоз. В конечном итоге это приводит к гибели злокачественной клетки.

На фоне применения Ксалкори отклонения в длине интервала QT составляет порядка 12 мс.

Фармакокинетика

Абсорбция. Для достижения пикового уровня кризотиниба требуется от 4 до 6 часов. Равновесная концентрация регистрируется через 2 недели и остается на постоянном уровне до окончания терапии. Средняя кумуляция составляет 4,8. Биодоступность сохраняется в пределах 30–66%. На перечисленные параметры не влияет прием пищи.

Распределение. Средний объем распределения регистрировали после внутривенного введения 0,05 г кризотиниба (но препарат принимают перорально). Полученные данные — 1772 л. В экспериментах in vitro степень связывания лекарственного вещества с белками сохранялась на уровне 91%, но средство быстро распространяется по тканям. Установлено, что кризотиниб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp), что принимают во внимание при комбинации с другими медикаментами.

Элиминация. Период полувыведения — до 42 часов, что определяет срок, сколько действует лекарственное средство. Преимущественно выводится через кишечник (более 60%), в меньшей степени — с уриной (немногим выше 20%), при этом до 53% и 2,3% соответственно в первоначальной форме. После приема первой капсулы системный клиренс составляет 100 л/ч, но при постоянном применении препарата это значение снижается до 60 л/ч.

Биотрансформация. Биохимические превращения кризотиниба происходят с участием энзимов CYP3A4/5. Основные пути реакций — оксидация пиперидинового кольца с образованием лактама и О-деалкилирования с конъюгацией О-деалкилированных метаболитов.

Xalkori формы выпуска

Фармакокинетические параметры у отдельных категорий пациентов. Кризотиниб подвергается интенсивным метаболическим биотрансформациям в печени. Незначительные поражения органа практически не влияют на эти процессы, но уже при заболеваниях умеренной степени тяжести пиковая концентрация кризотиниба в крови увеличивается на 150% по сравнению с таковой у пациентов со здоровой печенью.

Для изучения воздействия почечных патологий на фармакокинетику препарата в клиническое исследование были включены больные с умеренным и средним поражением данного органа (клиренс креатинина 60–89 и 30–59 мл/мин. соответственно). Отличия в фармакокинетике не выявлено. Но при тяжелой форме заболевания (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.) уровень максимальной концентрации активного компонента увеличивается на треть.

Вес, расовая и половая принадлежность, а также возраст не оказывают значимого влияния на фармакокинетику Ксалкори.

Информация об основном действующем веществе

Кризотиниб является пероральным ингибитором рецепторов тирозинкиназы. Эмпирическая формула — С21Н22Cl2FN5О, молекулярный вес — 450,34 дальтон. Химическое структурное наименование — (R )-3-(1-(2,6-дихлоро-3-фторофенил)этокси)-5-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин.

Внешне представляет собой порошок белого либо бледно-желтого оттенка. Растворимость кризотиниба определяется уровнем рН.

Показания

На сегодняшний день Ксалкори прописывают только пациентом с НМРЛ ALK и ROS1-позитивной формы. Диагноз должен быть поставлен в соответствии с международными протоколами. Несмотря на данные клинических исследований, применение медикамента при других формах онкологии ограничено.

Противопоказания

В перечень строгих противопоказаний к приему препарата входят:

  • повышенная чувствительность к какому-либо ингредиенту лекарственного средства (основного или вспомогательных);
  • тяжелые заболевания печени;
  • терминальные стадии ХПН, в том числе требующие выполнения гемодиализа;
  • беременность.

Также на время лечения необходимо остановить грудное вскармливание. Данные о безопасности и эффективности препарата у детей и подростков, не достигших 18-летнего возраста, отсутствуют. Соответственно назначение лекарства таким категориям пациентов противопоказано.

Способ применения и дозы

Стандартная дозировка Ксалкори — 0,5 г в сутки (делят на два приема с интервалом в 12 часов). Принимают капсулы вне зависимости от еды. При пропуске дозы ее следует принять не позже, чем через 6 часов от предполагаемого времени. В противном случае ее пропускают. Если после применения препарата началась рвота, повторного пить капсулу не следует.

Патологии печени. При заболеваниях средней и умеренной степени тяжести Ксалкори прописывают в количестве 0,4 г в сутки (также делят на два приема). При увеличении концентрации АСТ и билирубина дозу снижают до 0,25 г в день (одна капсула 250 мг).

Нарушения функции почек. Заболевания легкой и средней степени тяжести не требует изменения дозировки. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин (при условии, что пациенту не проводят диализ) лекарство прописывают в суточной дозе 0,25 г.

Пожилой возраст. Назначают в стандартной терапевтической дозировке.

Развитие серьезных побочных реакций требует снижения количества принимаемого препарата сначала до 0,4 г в сутки (делят на 2 приема), а затем до 0,25 г в день. При отсутствии положительной динамики терапию прекращают.

Ксалкори 200 и 300 мг

Побочные действия

Наиболее серьезными нежелательными эффектами, возникающими на фоне применения Ксалкори, являются:

  • гепатотоксичность;
  • интерстициальные поражения легочной ткани (пневмониты);
  • пролонгирование интервала QT;
  • замедление ритма сердечных сокращений;
  • ухудшение зрения, вплоть до слепоты.

Достаточно часто пациенты предъявляли жалобы на:

  • тошноту (46%);
  • расстройства стула (43–61%);
  • диспепсический синдром (14%);
  • боли в области живота (26%);
  • отеки (49%);
  • повышение температуры (19%);
  • инфекции ЛОР-органов (32%);
  • увеличение массы тела (8%);
  • мышечную боль и спазмы (8–16%);
  • головокружение, головная боль (18–22%).

Почти у половины пациентов отмечали повышение уровня нейтрофилов и лимфоцитов. Распространены побочные действия со стороны печени. Лабораторно это проявляется увеличением содержания АЛТ, АСТ и фосфатов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Сильные ингибиторы энзима CYP3A (Кларитромицин, Индинавир, Итраконазол, Кетоконазол, Нелфинавир, Ритонавир, Нефазодон, Саквинавир, Тролеандомицин, Вориконазол, грейпфрут и сок из него) повышают содержание кризотиниба в плазме. Поэтому подобных комбинаций избегают. Если это невозможно, дозу Ксалкори снижают до 0,25 г в сутки. После прекращения приема ингибиторов CYP3A применение противоопухолевого средства продолжают в рекомендованном количестве.

Индукторы энзима CYP3A понижают терапевтический эффект кризотиниба. Поэтому сочетание с Карбамазепином, Фенобарбиталом, Фенитоином, Рифабутином, лекарствами на основе зверобоя нежелательно.

Существенно повышается риск необратимых осложнений при одновременном приеме с Алфентанилом, Циклоспорином, Дигидроэрготамином, Эрготамином, Фентанилом, Пимозидом, Хинидином, Сиролимусом, Такролимусом и другими препаратами, метаболизм которых протекает с вовлечением фермента CYP3A.

Совместимость с алкоголем

Потребление спиртных напитков противопоказано из-за повышения гепатотоксичности.

Особые указания

Гепатотоксичность. Осложнения со стороны печени с фатальным исходом зарегистрированы у 0,1% пациентов, 1% потребовалась отмена препарата. Как правило, повышение уровня трансаминаз отмечают на протяжении первых 8 недель терапии. Для предупреждения осложнений соответствующие исследования проводят каждые 14 дней.

Пневмонит. Отмечали почти у 3% пациентов, из них 1% — III/IV степени тяжести, 0,5% — с летальным исходом. Риск осложнения максимален в течение первых 12 недель приема капсул. При появлении соответствующих симптомов лечение прерывают.

Нарушения зрения. Причинами потери зрения (отмечали у 0,2% больных) служило оптическая атрофия и неврологические расстройства. Осложнение требует прекращения терапии. Пациентам требуется регулярное обследование у офтальмолога.

Химическая формула Ксалкори

Лабораторные анализы. Отмечают изменение концентрации нейтрофилов и лимфоцитов, уровня печеночных ферментов и билирубина.

Интервал QT. Удлинение интервала QT фиксировали почти у 10% испытуемых. Поэтому назначение Ксалкори пациентам из группы риска противопоказано. При развитии подобных осложнений лечение приостанавливают, при необходимости снижают дозу препарата.

Применение при беременности. В экспериментах на животных установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие кризотиниба в дозах, соответствующих терапевтическим у человека. Риск осложнений беременности не известен, но при практическом опыте использования Ксалкори у 2–4% женщин выявлены тяжелые патологии плода, 15–20% беременностей закончились выкидышем.

Применение при лактации. Неизвестно, проникает ли кризотиниб в грудное молоко и влияет ли вещество на лактацию. Но из-за потенциального риска осложнений ребенка переводят на грудное вскармливание.

Передозировка

О случаях передозировки неизвестно. Специфического антидота нет, лечение симптоматическое.

Условия хранения

При комнатной температуре.

Срок годности

3 года.

Прекращение терапии

Лечение продолжают до сохранения положительного результата или развития необратимых осложнений.

Аналоги

Из аналогов оригинального препарата Xalkori существуют только дженерики индийского производства (например, LuciCriz). Однако качество подобных медикаментов несравнимо с Ксалкори. Применение дженериков может ухудшить состояние пациента и спровоцировать развитие летальных осложнений.

Цена и где купить

Ксалкори официально зарегистрирован в России, но в свободной продаже лекарство можно найти крайне редко и только в аптеках Москвы или Санкт-Петербурга. Средства практически нигде нет в наличии, поэтому даже сами доктора рекомендуют заказать препарат из Европы через посредников.

Европейские представители посреднических фирм имеют возможность купить оригинальный Xalkori в Германии, либо Франции и организовать доставку заказа в любой регион России. Ориентировочная стоимость медикамента составляет 5000 и 6100 евро за 60 капсул дозировкой 200 и 250 мг соответственно.

Онколог

Отзывы врачей

Андрей Валентинович Кисленко, онколог

Немелкоклеточный рак легких — одно из наиболее тяжелых заболеваний в моей практике. Выживаемость пациентов с момента постановки диагноза крайне непродолжительна. Ксалкори может увеличить этот срок на несколько лет и на длительное время стабилизировать состояние больного, что я считаю прекрасным результатом.

Отзывы пациентов

Антон, 42 года

Принимаю Ксалкори полгода. Если раньше доктора не говорили ничего хорошего, сейчас появились первые обнадеживающие прогнозы. Конечно, присутствует побочные эффекты, но дозу пока не снижали.

Как не купить подделку

Фальсификация дорогих препаратов для лечения онкологических заболеваний — серьезная проблема отечественного фармацевтического рынка. Даже покупка в аптеке не всегда является гарантией качества, не говоря о приобретении в интернет-магазинах и через объявления на форумах.

При заказе через посредников следует помнить, что надежные продавцы в виде гарантии качества предоставляют кассовые документы из лицензированных аптек Европы. В странах ЕС очень строгий контроль сбыта фармацевтических средств, поэтому вероятность приобретения некачественного медикамента исключена. При получении лекарства также следует проверять соответствие маркировки на упаковках.

Результаты клинических испытаний

В эксперименте с участием 120 пациентов эффективность кризотиниба подтверждена у 61% больных НМРЛ. При наблюдении в течение года уровень выживаемости без прогрессирования составил 81–90% (в зависимости от дозы и режима применения). В другом исследовании остановку патологического процесса наблюдали на протяжении полутора лет.

В испытании с участием 260 больных положительный результат зарегистрировали почти у 60% пациентов, при этом улучшение состояния отмечают уже через 6–8 недель.

При оценке эффективности на фоне вторичного поражения мозга у 12 из 18 человек произошла стабилизация патологического процесса, у 2 — полный позитивный результат терапии, еще у 2 — частичный.

Для сравнения терапевтического эффекта применения кризотиниба и других протоколов химиотерапии (Доцетаксел или Пеметрексед) 350 пациентов разделили на 2 группы. Конечные положительные итоги эксперимента — 65% и 20% соответственно.

Побочные реакции отмечают достаточно часто — более чем в 58% случаев, но из них осложнения III–IV степени тяжести регистрировали крайне редко.

Схема лечения

Особенности лечения и реакции пациента на терапию Режим дозирования
Стандартная доза По 0,25 г дважды в сутки
Поражения печени 0,25–0,4 г в день
Тяжелые заболевания почек 0,25 г в сутки
Серьезные осложнения (III степени тяжести) Лечение приостанавливают до нормализации состояния больного
Побочные реакции IV степени тяжести В терапии делают перерыв, затем прием лекарства возобновляют в дозировке 0,4 г в день
Тяжелые поражения печени Прием Ксалкори прекращают
Серьезные осложнения со стороны нижних отделов респираторного тракта
Удлинение интервала QT (угрожающие жизни состояния)

Условия продажи в аптеках

Ксалкори относится к рецептурному списку вне зависимости от страны, где продается препарат.

Наши авторы
Татьяна Егорова
Кардиолог
Все авторы
Ad banner