Понатиниб (Iclusig): инструкция по применению, производитель и отзывы врачей о лекарстве

Понатиниб (продается под торговым наименованием Iclusig) является препаратом из группы ингибитора тирозинкиназ (ИТК) последнего, третьего поколения, предназначенным для некоторых устойчивых форм злокачественного поражения системы кроветворения. По мнению специалистов, это позволяет обеспечить соответствующий уровень терапии пациентам с резистентностью к применению как стандартных методов лечения, так и ИТК первого (Иматиниба) и второго поколения (Нилотиниба и Дазатиниба).

Препарат появился на рынке сравнительно недавно, в 2013 году.

В отечественной медицинской литературе есть лишь ограниченные данные о применении лекарства. За рубежом возможности использования понатиниба изучаются до сих пор. Но достоверно известно, что использование вещества в терапии повышает среднюю медиану выживаемости и превосходит по эффективности и безопасности как другие ингибиторы тирозинкиназ, так и ранее применяемые для лечения лейкозов.

Информация о производителе

Производитель лекарственного средства Иклусиг (Iclusig) — фармацевтическая компания ARIAD Pharmaceuticals Inc. (Великобритания), которая является подразделением Takeda Oncology (одно из отделений корпорации Takeda Pharmaceutical Company Ltd., Япония).

Takeda Oncology специализируется на разработке и выпуске узкопрофильных медикаментов для лечения онкологических заболеваний. По представленным обзорам специалистов в области здравоохранения, препараты компании всегда отличаются высочайшим качеством и защитой от фальсификации.

Инструкция по применению

В связи с ограниченным опытом практического использования понатиниба назначением медикамента и контролем лечения должен заниматься квалифицированный специалист. Производитель настаивает, что в процессе терапии следует учитывать не только инструкцию по применению, но и данные, представленные международными специалистами.

Лекарственная форма

Иклусиг выпускается в виде таблеток, предназначенных для перорального использования.

Описание и состав

Основной ингредиент — понатиниб в дозировке 15, 30 или 45 мг. В качестве вспомогательных компонентов производитель применяет лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт и диоксид титана.

Внешне таблетки отличаются в зависимости от дозировки. Все таблетки круглой формы и белого цвета, но на пилюли, содержащие 15 мг активного ингредиента, нанесена маркировка А5, 30 мг — С7, 45 мг — АР4. С другой стороны есть разделительная риска.

Фармакологическая группа

В соответствии с международной систематикой понатиниб относят к противоопухолевым средствам класса ингибиторов тирокиназ III поколения.

Особенности фармакодинамики

Тирозинкиназа — жизненно необходимый фермент для каждой клетки. Функция этого вещества заключается в передаче сигналов посредством взаимодействия с аденозинтрифосфорной кислотой (АТФ). Но в то же время соединения играют ключевую роль в патогенезе развития некоторых злокачественных новообразований.

Терапевтический результат применения понатиниба тесно связан с угнетением активности специфических тирозинкиназ подтипа ВСR-ABL и Т315I, связывающих с рецепторами типа VEGFR, PDGFR, FGFR, EPH. При этом лекарственное вещество влияет не только на фермент, но и на его мутации, определяющие резистентность к другим видам терапии.

Понатиниб

Параметры фармакокинетики

Абсорбция. Показатели биодоступности медикамента неизвестны. Пиковый уровень активного ингредиента Иклусига отмечают спустя 6 часов после применения таблетки. По результатам клинических исследований установлено, что прием пищи не влияет на степень всасывания понатиниба и его дальнейшую биотрансформацию в организме.

Распределение. По опытам in vitro, порядка 99% действующего вещества связывается с белками плазмы. При приеме медикамента в дозе 45 мг на протяжении 4 недель общий объем распределения составил 1223 л.

Биотрансформация. Около 64% принятой дозы подвергается двухэтапному метаболизму с участием ферментов CYP3A4 в I фазе и CYP2C8, CYP2D6, CYP3A5 во II. На химические превращения понатиниба также влияют эстеразы и амидазы.

Выведение. Период полувыделения колеблется в пределах 12 — 66 часов (при приеме препарата в дозе 45 мг на протяжении 28 дней). Выводится активный компонент преимущественно с каловыми массами (87%), в меньшей степени — с мочой.

В ходе клинических исследований установлено, что поражения печени (даже в тяжелой степени) не оказывают значимого влияния на параметры фармакокинетики медикамента. Однако подобные заболевания существенно повышают риск развития необратимых осложнений, требующих прекращения терапии.

Клинических исследований по изучению метаболизма и распределения лекарственного вещества у больных с поражениями почек не проводилось.

Вероятность ювенильной токсичности определялась в ходе экспериментов над животными. Специалисты не отметили ухудшений состояния при приеме понатиниба в дозе до 1,5 мг/кг в сутки. Однако повышение количества лекарственного вещества до 3 мг/кг приводило к летальному исходу. Учитывая приведенные данные, применение Иклусига у пациентов младше 18 лет противопоказано.

В клинических исследованиях участвовало 155 больных старше 65 лет. Установлено, что у некоторых пациентов снижалась терапевтическая эффективность медикамента, а в 40% случаев отмечали побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой и кровеносной систем. Поэтому таким категориям больных лекарство назначают с осторожностью.

Информация о действующем веществе

Латинское наименование понатиниба — Ponatinib. Химическое название — 3-(имидазо(1,2-б)пиридазин-3-илетинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида гидрохлорид. Эмпирическая формула — С29Н28CIF3N6O, молекулярная масса — 569,02. Представляет собой порошок от белого до желтоватого оттенка, растворимость напрямую зависит от уровня рН.

Показания к применению

Иклусиг прописывают при хронической форме миелоидной лейкемии при условии устойчивости к ранее проводимому лечению, в том числе с использованием препаратов I и II поколения ингибиторов тирозинкиназ. Также средство показано при упорном течении острого лимфобластного лейкоза разновидности Ph+ ALL (Т315I — положительного CML).

Логотип понатиниба

Перечень противопоказаний и ограничений

Понатиниб является жизненно необходимым препаратом для пациентов с лейкозом и лейкемией, поэтому противопоказаний к применению медикамента практически нет. Прием лекарства ограничен при индивидуальной непереносимости, возрасте до 18 лет, беременности и лактации.

Особенности применения и дозировки

В ходе клинических исследований установлено, что оптимальной является доза в 45 мг в сутки. Однако во второй фазе клинических исследований 68% пациентов требовалось снижение дневной дозировки сначала до 30 мг, а затем до 15 мг в связи с развитием серьезных осложнений. Таблетку следует проглатывать целиком один раз в сутки в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.

Рекомендуемая схема терапии с учетом предполагаемого снижения дозы

Осложнение Дозировка
Угнетение системы кроветворения, не связанное с основным диагнозом
Абсолютное число нейтрофилов ниже 1×109/л или тромбоцитов менее 50×109/л Лечение прерывают и возобновляют (при условии повышения нейтрофилов на уровне 1,5×109/л и выше, тромбоцитов — 75×109/л и более) с дозы понатиниба в 45 мг при первичном ухудшении, в 30 мг при вторичном и 15 мг при третичном
Проявления гепатотоксичности
Повышение уровня трансаминаз в 3 раза сверх нормы Прием медикамента отменяют до нормализации состояния пациента. Затем лечение возобновляют с дозой Иклусига в 45 мг, а при повторном ухудшении — в 30 и 15 мг
Увеличение уровня АСТ или АЛТ в 3 раза больше физиологической нормы в сочетании с повышением концентрации свободного билирубина в два раза и выше Терапию отменяют
Осложнения со стороны поджелудочной железы
Лабораторные показатели, результаты инструментального обследования, свидетельствующие о патологии Тактика снижения дозы остается прежней. При манифестации побочной реакции лечение прерывают и начинают вновь с дозы в 45 мг, при рецидиве — в 30 и 15 мг
Другие ситуации
Необходимость одновременного приема с сильными ингибиторами фермента CYP3A Понатиниб принимают в дозе 30 мг
Сопутствующие заболевания печени Медикамент назначают в суточной дозировке 30 мг

Возможные нежелательные реакции

Данные о побочных эффектах представлены на основании результатов II и III фазы клинических испытаний.

Специалисты сообщают о возможности развития следующих осложнений (в скобках указаны общее число пациентов с данной реакцией/количество больных, требующих снижения дозы):

  • гипертензия (74/28 — 42%);
  • ишемия (42/14 — 17%);
  • сердечный приступ (8 — 15/5%);
  • боли в области живота (48/10%);
  • расстройства стула (41/2%);
  • тошнота и рвота (31 — 34/1%);
  • воспалительные заболевания ротовой полости (19 — 23/1%);
  • фебрильная нейтропения (6 — 8/1%);
  • пневмония (13 — 16/3 — 5%);
  • инфекции респираторного тракта (14/1%);
  • урогенитальные инфекции (11 — 14/2%);
  • назофарингит (18/0%);
  • головная боль (43/3%);
  • периферическая нейропатия (24/1 — 3%);
  • головокружение (9 — 16/0%);
  • кашель (16 — 22/0%);
  • расстройства дыхания (17 — 20/3%);
  • эпидермальная сыпь (59 — 63/4 — 7%);
  • повышенная сухость кожи (42/1 — 3%);
  • алопеция (7 — 11/0%);
  • артралгия и миалгия (24 — 32/1 — 3%);
  • боли в спине (23/1 — 3%);
  • астенический синдром (47 — 49/4%);
  • уменьшение аппетита (13 — 14/до 1%);
  • снижение веса (9 — 10/0%);
  • расстройства сна (11 — 13/0%).

Химическая формула понатиниба

К критическим осложнениям терапии относят:

  • кардиоваскулярные патологии (22%);
  • панкреатит (3%);
  • тяжелую фебрильную нейтропению (3%);
  • нарушения со стороны системы кроветворения (3%);
  • пневмонию и сепсис (2 — 7%).

По лабораторным показателям отмечали снижение общего уровня тромбоцитов, нейтрофилов, лейкоцитов, лимфоцитов, анемию. Также были зарегистрированы отклонения от нормы в содержании ферментов печени, поджелудочной железы, основных электролитов.

Возможные лекарственные комбинации

Требуется особая осторожность при одновременном приеме со следующими медикаментами.

  • Ингибиторами энзимов CYP3A (Боцепревиром, Кларитромицином, Ритонавиром, Телапревиром, Вориконазолом, грейпфрутовым соком, Итраконазолом, Кетоконазолом, Позаконазолом и др.). Дозировку Иклусига снижают до 30 мг.
  • Индукторами фермента CYP3A (Карбамазепином, Фенитоином, Рифампином, препаратами на основе зверобоя продырявленного и др.). Подобного сочетания следуют избегать за исключением жизненных показаний.
  • Препаратами, повышающими уровень рН в пищеварительном тракте (Ланзопразолом и др.). Незначительно снижают степень всасывания понатиниба.

Перед приемом любого медикамента, не входящего в курс предписанной терапии, следует проконсультироваться с врачом.

Совместимость с алкоголем

Спиртные напитки противопоказаны из-за риска осложнений со стороны печени и сердечно-сосудистой системы.

Особые указания и меры предосторожности

Окклюзионные поражения артерий. Подобные осложнения, вплоть до инфаркта миокарда, инсультов, стенозов магистральных сосудов отмечали по меньшей мере у 35% пациентов. Риск подобных реакций особенно высок в первые 2 недели терапии (даже в минимальной дозе). Вероятность побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы выше у пациентов старше 50 лет и у больных с ишемией, гипертонией, гиперлипидемией или диабетом.

Тромбоэмболия. Отмечали в 6% случаев, в том числе и глубокий венозный тромбоз, ТЭЛА, тромбофлебиты, ретинопатии с полной или частичной потерей зрения (у 2 пациентов из 449).

Гепатотоксичность. Иклусиг может спровоцировать серьезные расстройства в работе печени (вплоть до летального исхода). Риск данной реакции максимально высок в первую неделю лечения. Поражения печени различной степени тяжести отмечали в 11% случаев.

Панкреатит. Регистрировали в 7% случаев, из них 6% носили тяжелый характер и требовали немедленной остановки лечения. У остальных пациентов функция поджелудочной железы полностью восстановилась на фоне перерыва в терапии и дальнейшего снижения дозы.

Периферические и церебральные нейропатии. В общей сложности отмечались у каждого пятого пациента (у 2% тяжелой степени). Преобладали парестезии, гипестезии, мышечная слабость, гиперестезии.

Iclusig

Влияние на органы зрения. В 2% случаев были зарегистрированы тяжелые поражения глаз, способные привести к полной слепоте. У 14% больных наблюдали повышенную сухость слизистой, конъюнктивиты, нарушения кровообращения, кровоизлияния, боли в глазах. В 6% случаев сообщали о снижении остроты зрения. Также возможны блефариты, глаукома, ириты, иридоциклиты, кератиты.

Задержка жидкости. Подобное осложнение может вызвать отек мозга (известно об одном летальном исходе). Вероятны плевральные и перикардиальные выпоты, периферические отеки.

Угнетение системы кроветворения. Отмечали у 59% пациентов, и у половины такой побочный эффект носил тяжелый характер. Часто негативная реакция возникает на протяжении первого месяца приема лекарственного средства.

Влияние на ход беременности. В экспериментах с участием животных установлено, что понатиниб может вызвать летальные необратимые осложнения в развитии плода.

С учетом высокого риска побочных реакций пациенту в обязательном порядке рекомендованы:

  • регулярные анализы с подсчетом лейкоформулы;
  • консультации окулиста и кардиолога (с проверкой зрения и ЭКГ);
  • исследования, направленные на оценку функций печени, поджелудочной железы.

В домашних условиях следует постоянно контролировать показатели артериального давления. При ухудшении самочувствия необходимо как можно быстрее связаться с врачом.

Передозировка

В ходе клинических исследований произошел несчастный случай — пациент случайно принял 540 мг таблеток Иклусиг. На ЭКГ отмечали изменение интервала QT с сохранением синусового ритма. Несмотря на усилия врачей, больной скончался через 9 суток от пневмонии, ассоциированной с сепсисом.

Одновременный прием 165 мг понатиниба проявлялся в виде слабости и боли в области груди. Применение препарата в дозе 90 мг на протяжении 12 дней вызвало пневмонию, системную лихорадку, фибрилляцию и умеренный перикардиальный выпот. Поэтому передозировка требует немедленной госпитализации пациента и поддерживающего лечения.

Условия хранения

При комнатной температуре.

Срок годности

Указан на упаковке и продублирован на баночке с таблетками.

Прекращение терапии

Проводится по усмотрению врача при отсутствии результата лечения на протяжении 3 месяцев или на фоне неконтролируемого ухудшения состояния больного.

Аналоги

В настоящее время производством медикамента Иклусиг (Iclusig) занимается только компания ARIAD Pharmaceuticals Inc. Аналогов у лекарственного средства нет.

Анализ крови

Цена и где купить

В России купить понатиниб нельзя, так как в продаже медикамента нет из-за отсутствия официальной регистрации в стране. Когда будет оформлена соответствующая документация, и оригинальный препарат и дженерики появятся в наличии, неизвестно.

Заказать лекарство можно посредников, которые осуществляют покупку Iclusig в Европе и организуют доставку в Москву или Санкт-Петербург, а далее — по всей России при помощи транспортных компаний. Цена приобретенного в Германии медикамента с дозировкой 45 мг (30 таблеток) составляет примерно 6650 евро. Стоимость лекарства в другой дозировке можно узнать в телефонном режиме при оформлении заказа.

Отзывы врачей

Анатолий Александрович Лыткарев, онколог-гематолог

До недавнего времени пациенты с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназ II и III поколения были практически обречены. Но с появлением понатиниба ситуация изменилась в лучшую сторону. Эффективность терапии гораздо выше риска вероятных осложнений.

Отзывы покупателей

Виктор, 47 лет

Доктор прописал понатиниб для жены со словами, что этот препарат — единственный, способный помочь. Заказывать лекарство пришлось из Германии, стоит оно недешево, не действительно работает. Пока проходим терапию, результат хороший.

Как не купить подделку

В Европе осуществляется строжайший контроль за реализацией лекарственных препаратов, в частности онкологического фармацевтического рынка. Поэтому при заказе у надежного посредника риск покупки поддельного медикамента близок к нулю. Но важно выбрать поставщика, основываясь на мнении врача и отзывах на специализированных форумах. Надежные посредники при продаже предоставляют чеки из аптеки в Европе.

Результаты клинических испытаний

В среднем, положительный результат терапии понатинибом отмечали у 51 — 83% пациентов (в зависимости от диагноза и тяжести течения патологии). Нежелательные реакции регистрировали у трети больных, преимущественно осложнения носили слабый или умеренный характер.

Условия продажи в аптеках

За рубежом медикамент продают по рецепту врача. В России препарат доступен только в интернет-аптеках у фирм-посредников.

Наши авторы
Татьяна Егорова
Кардиолог
Все авторы
Ad banner