Стиварга (регорафениб): инструкция, отзывы и возможные аналоги препарата

Регорафиниб, продающийся под торговым названием Стиварга, — антиангиогенный препарат, предназначенный для таргетной терапии злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. Механизм действия средства связан с влиянием на ряд специфических биологических веществ, что приводит к остановке бесконтрольного деления клеток опухоли.

Результаты II и III фазы клинических исследований были настолько убедительны, что регистрация медикамента и дальнейшее его введение в медицинскую практику проведено по ускоренной приоритетной программе.

В итоге в США препарат успешно используют с 2012 года, впоследствии лекарство прошло документальное оформление и в России. Тем не менее, специалисты считают регорафиниб средством второй очереди и прописывают его при отсутствии эффекта от стандартной терапии. В настоящее время данные клинических испытаний позволяют предположить, что спектр применения медикамента будет расширен.

Информация о производителе

Международное патентованное название препарата — Stivarga. Разработка регорафениба осуществлялась при сотрудничестве двух фармацевтических компаний — Bayer AG, Германия и Onyx Pharmaceuticals Inc. (США). Bayer хорошо известна в России и других странах СНГ, благодаря широкому ассортименту востребованных и высококачественных медикаментов. Onyx Pharmaceuticals больше сосредоточена на биотехнологической разработке лекарственных веществ.

Итогом совместной работы стало создание ингибитора тирозинкиназ последнего поколения BAY 73-4506 — регорафениба. В 2011 году между Onyx и Bayer был заключен договор, по которому последняя обязуется выплачивать долю прибыли от продаж данного вещества под торговым названием Стиварга. С 2018 года Stivarga включена в перечень жизненно необходимых медикаментов.

Инструкция по применению

Прием регорафениба должен проводиться под строгим контролем онколога, имеющего опыт в использовании данного класса медикаментов. Обязательна оценка общего состояния пациента, ряда лабораторных показателей и эффективности лечения. Самостоятельное назначение лекарства строго запрещено. Перед началом терапевтического курса необходимо ознакомиться с инструкцией по применению.

Форма выпуска

Производится медикамент в виде покрытых оболочкой таблеток. Такая форма выпуска обеспечивает удобство приема и возможность продолжительного лечения в домашних условиях.

Stivarga логотип

Описание и состав

Основной действующий компонент — вещество регорафениб в количестве 40 мг. Сами таблетки имеют округлую форму, светло-розовый оттенок. С одной стороны есть маркировка с указанием компании-производителя (Bayer), с другой — дозировка активного ингредиента (цифра 40).

Помимо действующего вещества таблетированная субстанция содержит микрокристаллическую целлюлозу, крокскармеллозу натрия, соединения магния и кремния. Состав оболочки включает гипоаллергенные красители на основе окиси железа, лецитин, макрогол, поливиниловый спирт, тальк и диоксид титана.

Фармакологическая группа

В соответствии с общепринятой медицинской систематикой, регорафиниб является противоопухолевым средством из группы ингибиторов протеинкиназ.

Особенности фармакодинамики

В соответствии с биохимической структурой, активное вещество угнетает действие киназ, располагающихся как на внешней оболочке, так и внутри клетки В норме эти ферменты участвуют практически на всех стадиях жизненного цикла клетки.

Но по невыясненным на сегодняшний день причинам, киназы могут играть одну из ключевых ролей в патогенезе онкологических заболеваний. Они регулируют разрастание опухоли и поддержание злокачественного процесса в прогрессирующем состоянии.

Регорафениб и его терапевтически активные метаболиты (в медицинской литературе их обозначают как М-2 и М-5) дозозависимо угнетают влияние ферментов подтипов VEGFR, KIT, PDGFR, DDR, BRAF, РТК5 и некоторых других. Таким образом средство воздействует на основные этапы пролиферации клеток опухоли. В опытах in vivo установлено, что медикамент препятствует формированию и распространению метастаз.

В настоящее время хорошо изучено влияние регорафениба на киназу KIT, которая провоцирует развитие гастроинтестинального раза и злокачественного колоректального рака.

Параметры фармакокинетики

Абсорбция (всасывание). При приеме в дозе 0,16 г у пациентов с массивными опухолями пиковая концентрация (2,5 мкг/мл) достигается в среднем через 4 часа. Затем по мере биотрансформации повышается через 6–8 и 24 часа. При постоянном применении средний уровень поддерживается в пределах 3,9 мкг/мл. Биодоступность составляет около 69–70%.

Распределение. Действующего вещество практически в полном объеме связывается с белками и распространяется по органам — мишеням.

Стиварга

Биотрансформация (метаболизм). Химические превращения регорафениба осуществляются с участием печеночных ферментов CYP3A4 и UTG1A9. В результате образуются соединения М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид- N-диметил), которые также связываются с белками плазмы на 99,5% (по результатам данных in vitro).

Элиминация (выведение). После однократного приема в дозе 0,16 г период полувыведения составляет 11–58 часов для регорафениба, 14–32 часа для метаболита М-2 и 32–70 часов для продукта биотрансформации М-5. Около 70% препарата выводится через кишечник с каловыми массами (приблизительно половина в неизменном виде), остальное — с мочой в форме метаболитов. Полное выделение медикамента происходит в течение двух недель (после прекращения лечения).

Параметры фармакокинетики у отдельных категорий пациентов:

  • Поражения печени. Показатели фармакокинетики действующего вещества и его метаболитов проверяли в ходе клинических исследований с участием пациентов с патологиями печени различной степени тяжести (включая гепатоцеллюлярную карциному). После приема препарата в дозе 0,1 г клинически значимых отличий в фармакокинетических показателях выявлено не было. Однако о влиянии медикамента на состояние больных с тяжелыми поражениями печени не известно.
  • Поражения почек. Параметры оценивали у 10 пациентов с легкими и умеренными патологиями мочевыделительного тракта. Применение в дозе 0,16 г на протяжении трех недель не вызвало никаких осложнений, также не было отмечено различий в фармакокинетике. Однако метаболизм и выведение регорафениба не оценивалось у больных с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью.
  • Возраст. В клинических исследованиях принимали участие пациенты 18–85 лет. Фармакокинетика не менялась.
  • Нарушения картины ЭКГ (удлинение интервала QT). Установлено, что поражения сердечно-сосудистой системы не влияют на эффективность и фармакокинетические показатели лекарства.

Также на метаболизме, распределении и элиминации действующего вещества не отражается расовая и половая принадлежность пациента.

Информация об основном действующем веществе

По химическому строению регорафениб напоминает предшественник — другой препарат из группы ингибиторов протеинкиназ сорафениб (применяется в терапии рака печени, почек и щитовидной железы). Однако данное соединение содержит атом фтора в фенильном кольце. По мнению специалистов, такая структура повышает клиническую эффективность медикамента.

Регорафениб представляет собой твердую субстанцию белого, розового или коричневатого оттенка. Вещество практически не растворимо воде, склонно к кристаллизации. Международное непатентованное название — Reforatenib monohydrate, химическое наименование — 4-(4-(((4-хлоро-3-(трифторметил)фенил)карбамоил)амино)-3-фторфенокси-N-метилпиридин-2-карбоксамид моногидрат. Эмпирическая формула С21Н15СIF4N4O3. Код по АТХ — L01ХЕ21.

Stivarga

Показания к применению

Стиваргу прописывают при:

  • колоректальном метастатическом раке при отсутствии результата от приема Фторпиримидина, Оксалиплатина, Иринотекана;
  • гастроинтестинальном раке (неоперабельная и/или метастатическая форма) на фоне резистентности или непереносимости Иматиниба и Сунитиниба.

Сравнительно недавно в перечень показаний к применению регорафиниба была включена гепатоцеллюлярная карцинома при отсутствии эффекта при использовании сорафениба.

Противопоказания

Перечень строгих ограничений к приему включает:

  • индивидуальную непереносимость лекарственного препарата;
  • выраженная почечная и печеночная недостаточность;
  • беременность;
  • возраст до 18 лет (из-за отсутствия данных о безопасности).

Относительными противопоказаниями к применению служат поражения печени и мочевыделительного тракта легкой и умеренной степени тяжести, ишемические патологии сердечно-сосудистой системы, нарушения свертывания крови (в том числе на фоне приема антикоагулянтов). Регорафениб с осторожностью прописывают пациентам с онкологическими новообразованиями при мутациях в гене KRAS.

Особенности применения и дозировки

Стандартная доза — 0,16 г (что соответствует 160 мг или 4 таблеткам). Принимают средство один раз в день, глотая лекарство целиком. Доктора советуют пить медикамент во время низкокалорийного завтрака, содержащего не более 30% жиров (такая пища положительно влияет на фармакокинетику регорафениба).

При развитии серьезных осложнений врач принимает решение о снижении дозы или полной отмене лечения. При возникновении тяжелых побочных реакций терапию прерывают на 7 дней, затем возобновляют в дозе 120 мг. При отсутствии результата, делают повторный перерыв на неделю, после этого количество регорафениба устанавливают на уровне 80 мг. Сохранение нежелательного эффекта служит показанием к полной отмене терапии.

Критическими являются нарушения работы печени, проявляющиеся в виде повышения АЛТ и АСТ, ладонно-подошвенный синдром, гипертензия и др.

Рак желудка

Схема лечения таблицей

Курс терапии Доза препарата
1 — 21 день цикла 160 мг в сутки (во время завтрака)
22 — 28 день (включительно) Перерыв, проведение поддерживающей терапии

Возможные нежелательные реакции

По отзывам специалистов, чаще других на фоне приема медикамента возникают:

  • кожная сыпь;
  • повышенная сухость эпидермального покрова, сопровождающаяся шелушением;
  • слабость;
  • тошнота и рвота;
  • ухудшение аппетита;
  • головные боли;
  • повышение артериального давления;
  • нарушения стула (часто — диарея);
  • инфекционные заболевания, обычно затрагивающие органы верхнего отдела респираторного тракта.

Кроме того возможны:

  • спонтанные кровотечения;
  • изменение тембра голоса;
  • алопеция;
  • изжога;
  • нарушение функций щитовидной железы;
  • снижение массы тела.

Также отмечают нарушения работы печени, что сопровождается повышением уровня билирубина.

Возможные лекарственные комбинации

Принципы взаимодействия с другими медикаментами во многом определяются особенностями фармакокинетики регорафениба.

Ингибиторы CYP3A4 (Кетоконазол и некоторые другие). Приводят к существенным изменениям метаболизма основного лекарственного вещества, поэтому подобных комбинаций следует избегать.

Индукторы CYP3A4 (Фенитоин, Карбамазепин, Фенобарбитал, препараты на основе зверобоя). Снижают терапевтическую эффективность противоопухолевого средства, соответственно, одновременный прием нежелателен.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9. Назначают с осторожностью, так как данные медикаменты влияют на процессы метаболизма регорафениба в печени.

Субстраты BCRP и Р-гликопротеина (статины, цитостатики и др.). Противоопухолевый препарат повышает их концентрацию в плазме.

Субстраты селективной CYP — изоформы (антикоагулянты, Омепразол, Розиглитазон, Мидазолам и др.). В незначительной степени влияют на фармакокинетику регорафениба, но одновременный прием возможен под наблюдением врача.

Боль в желудке

Антибактериальные средства. Влияние антибиотиков на микрофлору кишечника может повлиять на степень всасывания основного действующего вещества, поэтому такая комбинация возможна по строгим показаниям.

Фитопрепараты. Допускается применение медикаментов на основе лекарственных растений (за исключением зверобоя продырявленного).

Совместимость с алкоголем

Данные не приведены.

Особые указания и меры предосторожности

Беременность и лактация. Применение противопоказано.

Фертильность. Необходимо предохраняться от беременности во время лечения и в течение 2 месяцев после его окончания. Данных о влиянии на фертильность нет.

Гепатотоксичность. Поражения печени (некроз гепатоцитов) с летальным исходом на фоне применения регорафениба было зарегистрировано в 0,3% случаев. Печеночная недостаточность отмечена у 1,4% пациентов. Для предупреждения осложнений необходимо контролировать лабораторные показатели печеночной функции перед началом терапии, а затем каждые 14 дней. При необходимости лекарство отменяют.

Кровотечения. Частота кровоизлияний составляла 21% (8% в группе плацебо), с летальным исходом — в 0,8%. Риск осложнения повышается при комбинации с антикоагулянтами. Кровотечение служит показанием для прекращения лечения.

Ишемия и инфаркт миокарда. Известно, что Стиварга может спровоцировать ишемические и тромботические осложнения. Поэтому препарат назначают с осторожностью пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Синдром обратимой задней энцефалопатии. Выявлен у 1100 больных в ходе клинических исследований. Состояние требует отмены лечения.

Прободение и свищ ЖКТ. Отметили в 0,6% случаев.

Гипертензия. Регистрировали у 1/3 пациентов. Гипертензивный криз — в 0,18% случаев. При необходимости назначают симптоматическую терапию или снижают дозу регорафениба.

Нарушение заживления ран. Медикамент замедляет процессы регенерации, поэтому лечение прекращают за 14 дней до хирургического вмешательства и возобновляют по усмотрению врача.

Влияние на эпидермис. Стиварга может спровоцировать ладонно-подошвенную эритродигестезию, что требует коррекции дозы. В общей сложности кожные реакции отметили в 26% случаев.

Лабораторные показатели. Влияет на результаты печеночных проб, общую формулу крови, уровень электролитов.

Системная токсичность. В экспериментах на животных установлено негативное влияние медикамента на эндокринные железы, почки, печень, структуры пищеварительного тракта.

Тератогенность и эмбриотоксичность. Регорафениб может вызвать необратимые осложнения развития у плода.

Сведения о некоторых ингредиентах. В состав таблеток дополнительно входит натрий и лецитин, что следует учитывать при аллергии или специальной диете.

Передозировка

При передозировке усиливается интенсивность побочных реакций. Лечение симптоматическое.

Условия хранения

При комнатной температуре.

Срок годности

Три года.

Осмотр у врача

Прекращение терапии

Лечение продолжают до начала прогрессирования заболевания или развития некупируемых осложнений.

Аналоги

В России и за рубежом аналогов оригинального медикамента Стиварга нет.

Цена и где купить

В России лекарство Стиварга зарегистрировано. Но на практике купить препарат сложно из-за отсутствия в аптеках. Можно сделать заказ у фирм-поставщиков, занимающихся приобретением и доставкой медикаментов из Европы (Германии, Польши). Посредники предлагают несколько вариантов продажи: со склада в Москве, Санкт-Петербурге или отправкой транспортной компанией. Доставка осуществляется во все города России. Сроки получения зависят от того, есть ли лекарство в наличии на складе. Цена 84 таблеток — около 3160 евро. Стоимость доставки часто включена в эту сумму.

Отзывы врачей

Ирина Станиславовна Киреева, онколог

Стиварга — эффективный и относительно безопасный препарат. Назначаю его практически с момента регистрации, и с тех пор не было ни одного случая отмены или неудачного лечения.

Отзывы покупателей

Денис, 46 лет

Принимаю регорафиниб уже несколько месяцев. Доктор назначил лекарство после неудачи первого курса лечения. Пока все в пределах нормы. Анализы подтверждают уменьшение размера опухоли.

Как не купить подделку

Чтобы избежать приобретения фальсификата, советуют покупать регорафениб в Европе у надежных поставщиков, проверяя срок годности и соответствие маркировки. Проверенные посредники предоставляют чек из лицензированной европейской аптеки, который является гарантией приобретения качественного медикамента.

Результаты клинических испытаний

В клинические исследования CORRECT были включены пациенты с колоноректальным раком, резистентные к стандартной проводимой терапии с применением Иринотекана, цетуксимаба (или панитумумаба). Специалисты отметили в группе больных, использовавших регорафениб, большую выживаемость, увеличение срока до рецидива и общую эффективность, которая не зависела от ранее назначавшихся медикаментов и мутации в гене KRAS. Результаты испытаний CORRECT подтверждены в исследованиях CONCUR: медиана выживаемости в группе регорафениба была выше в полтора раза по сравнению с плацебо.

Условия продажи в аптеках

Стиварга распространяется через специализированные больницы и аптеки в строго ограниченном количестве. Приобретение возможно по только рецепту. С момента заказа в государственных учреждениях до получения лекарства может пройти несколько месяцев.

Наши авторы
Татьяна Егорова
Кардиолог
Все авторы
Ad banner